CXCR6+CD8+T细胞与原发性胆汁性胆管炎发病有关

建中康康 2024-08-25 19:28:37

编者按

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性、进行性的非化脓性炎症性疾病,最终可能导致胆汁淤积、肝纤维化,甚至肝硬化。随着诊断技术的进步,全球PBC的发病率显著增加,年发病率范围在每10万人中0.9至5.8例。现有证据表明CD8+T细胞反应参与了PBC发病过程。然而,PBC患者中CD8+T细胞的调控机制仍是一个尚未完全解开的谜题。在这些细胞中,CXCR6亚群引起了人们的关注。近日,发表于Hepatology International的一项研究探讨了PBC患者肝脏中CXCR6+CD8+T细胞的数量及其与临床数据、疾病严重程度和药物治疗反应的关系。

CXCR6+CD8+T细胞已被证实与多种肝脏和自身免疫性疾病的发病机理有关。然而,它们在PBC中的作用尚未阐明。基于此,研究者采用免疫组织化学和流式细胞术对PBC患者肝组织和外周血样本中的CXCR6+CD8+T细胞进行定量分析。然后,研究者进行了全面的统计分析,以评估这些细胞的丰度与PBC不同阶段的临床和病理数据之间的相关性。

外周血和肝脏中CXCR6+CD8+T细胞数量较高

该研究最初的研究重点是评估PBC患者外周血单个核细胞(PBMCs)中CXCR6+CD3+CD8+T细胞的比例,并与健康对照(HCs)进行比较。流式细胞术分析结果显示,PBC患者CD3+CD8+T细胞中的CXCR6+细胞频率显著高于HCs(2.24%vs. 0.61%,P<0.01)。同样,PBC队列中肝脏CXCR6+CD8+T细胞数量也显著高于HCs(图1)。

图1. PBC患者外周血和肝脏中CXCR6+CD8+T细胞数量较高 (源自文献)

不同病程PBC患者的CXCR6+CD8+T细胞差异

该研究纳入了118例PBC受试者,根据Ludwig分类标准,将受试者分为早期PBC(E-PBC,n=62)和晚期PBC(L-PBC,n=56)两组。两组受试者的肝酶(ALT、AST、G、A、AKP、GGT、TBI、DBI、TBA)和血脂(LDL、Lipa)等指标水平差异有统计学意义(P<0.05),但在性别、年龄、血细胞计数、胆固醇水平或自身抗体方面的差异无统计学意义(P>0.05)。值得注意的是,与高倍视野(HPF)下的正常肝样本相比,E-PBC和L-PBC患者肝组织中CXCR6+CD8+T细胞的数量均显著增加(P=0.000)(图2),这表明CXCR6+CD8+T细胞与PBC的严重程度之间存在很强的相关性,可能暗示它们与疾病的进展有关。

图2. L-PBC和E-PBC受试者肝脏CXCR6+CD8+T细胞的苏木精-伊红(HE)染色和免疫组化染色 (源自文献)

CXCR6+CD8+T细胞与临床和病理参数的相关性

研究者进行Spearman相关分析,发现CXCR6与AKP(P=0.003)、GGT(P<0.000)水平呈正相关,然而与ALT(P=0.4679)和AST(P=0.2391)的相关性很小。这些结果表明,这种特异性T细胞亚群的丰度与AKP和GGT水平升高之间存在更强的相关性,表明它们参与胆管损伤过程,导致AKP和GGT显著升高(图3d~g)。

为了研究CXCR6+CD8+T细胞与ANA和IgM之间的关系,研究者进行了Spearman相关分析。该分析显示CXCR6表达与ANA(P=0.0033)、IgG(P=0.0370)、IgM(P=0.0047)呈正相关(图3h~j)。综上所述,从晚期PBC患者中分离的CXCR6+CD8+T细胞表现出炎症活性,提示其在PBC病理过程中的潜在作用。

图3. 肝脏CXCR6+CD8+T细胞数量与ALP、GGT、ANA、IgM、IgG水平呈正相关,与ALT、AST水平无相关性 (源自文献)

研究者采用HE和Masson染色技术,观察到CXCR6+CD8+T细胞与肝脏炎症和纤维化呈正相关。统计分析显示,CXCR6+细胞数量在不同PBC阶段以及不同炎症和纤维化程度之间差异有统计学意义(P≤0.007)(图4)。这些发现强烈提示CXCR6+CD8+T细胞参与PBC的炎症和纤维化过程。

图4. CXCR6+CD8+T细胞与炎症和纤维化程度的相关性较高 (源自文献)

熊去氧胆酸(UDCA)治疗反应与CXCR6+CD8+T细胞的关系

在UDCA治疗后的随访研究中,研究者发现应答者(n=31)和非应答者(n=33)两组之间存在显著的生化和免疫组化差异(P<0.05)。Wilcoxon秩和检验进一步表明,这两组之间肝脏CXCR6+CD8+T细胞水平存在显著差异(P=0.002)。

该研究探讨了CXCR6+CD8+T细胞在PBC中的作用,发现其在循环血液和肝脏组织中的数量显著增加,且与疾病严重程度和UDCA治疗反应密切相关。CXCR6+CD8+T细胞可能通过细胞毒性作用、炎症介质分泌和与其他免疫细胞的相互作用,在PBC的发病过程中发挥重要作用。未来需进一步探讨这些细胞的功能和调控机制,以揭示其在PBC及其并发症中的确切作用。

参考文献:Shi, H., Xu, X., Wang, S. et al. The relationship between CXCR6+CD8+T cells and clinicopathological parameters in patients with primary biliary cholangitis. Hepatol Int (2024). https://doi.org/10.1007/s12072-024-10715-0

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