前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评简要描述新ACLF预后评分（CATCH-LIFE-MELDs）的构建及验证。此外，还对本月（2024.8.21-2024.9.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

施毓

浙大一院感染科副主任医师、副教授，中国研究型医院学会肝病专委会委员，浙江省临床免疫学会青委副主任委员、浙江省医学会肝病分会青委副主任委员。从事终末期肝病研究，主持国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划子课题等国家级课题，在BMJ、Hepatology、Journal of Hepatology、Advanced Science等期刊上发表学术论文100余篇。

副责任编辑

俞霞

浙江大学内科学（传染病学）在读博士生，师从浙江大学医学院附属第一医院盛吉芳教授和施毓教授，目前主要研究方向为慢加急性肝衰竭的免疫发病机制研究。以第一作者和共同一作身份发表论文10余篇。

终末期肝病模型评分（MELDs和MELD-Nas）广泛用于慢加急肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的预后评估和肝移植的器官优先级分配。然而，MELDs和MELD-Nas最初是用于预测失代偿肝硬化患者开展经颈静脉肝内门体分流术的疗效，预测ACLF患者的准确性不足。近日，浙江大学医学院附属第一医院施毓教授团队利用荟萃分析、CATCH-LIFE队列和外部队列在MELD评分基础上嵌入ACLF不良结局的其他危险因素，提出CATCH-LIFE-MELD评分，显著提高了预测的准确性（Evidence-based incorporation of key parameters into MELDs for acute-on-chronic liver failure, eGastroenterology, accepted）。

荟萃分析发掘ACLF不良结局的危险因素

荟萃分析总共纳入32项队列研究（图1），共计13939例ACLF患者。结果显示，除MELDs外，12项因素与ACLF不良结局相关，分别为年龄、国际标准化比值（INR）、感染、血钠、白细胞计数（WBC）、血肌酐、中性粒细胞、总胆红素（TBiL）、消化道出血、腹水、肝性脑病（HE）和肝硬化。

CATCH-LIFE-MELDs新评分的开发

从中国ACLF前瞻性多中心队列CATCH LIFE（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE）队列纳入751例ACLF患者（图1），对荟萃分析选定的候选变量进行Fine-Gray竞争风险回归分析。排除共线性显著的变量，最终年龄、HE分级、中性粒细胞计数被确定为除MELDs外的ACLF预后新模型的额外参数。CATCH-LIFE-MELDs模型建立如下：R=0.028×年龄+0.3×HE分级+ 0.039×中性粒细胞计数+0.079×MELDs。

图1. 研究流程图

CATCH-LIFE-MELDs评分的应用

采用X-tile方法根据CATCH-LIFE-MELDs进行风险分层。根据最佳截断值（3.09和5.04）将ACLF患者分为低危（<3.09）、中危（3.09-5.04）和高危（>5.04），非常好地区分了具有高、中、低死亡风险的人群（图2）。

图2. CATCH-LIFE-MELDs危险分层生存曲线 （A）推导队列（B）验证队列

CATCH-LIFE-MELDs效能评估

模型区分度采用AUROC、C-index、PDF、NRI和IDI进行评估。AuROC曲线显示，与COSSH-ACLF IIs、COSSH-ACLFs、CLIF-C ACLFs、MELDs和MELD-Nas相比，AUROC分别提高了8.4%、10.47%、9.30%、10.3%和12.9%。并且，CATCH-LIFE-MELDs预测ACLF结局的C-index（28天为0.791，90天为0.788）也显著高于其他传统预测模型，且在NRI和IDI方面有显著改善（图3）。PDF分析显示，与其他模型相比，CATCH-LIFE-MELDs的28天和90天结局重叠系数（52.78%/47.91%）显著降低，显示出更显著的区分度。校准图显示（图4），28天和90天时观察到的死亡率与预测的死亡概率具有良好的一致性。

图3. 模型区分度评估 （A）AUROC评估（B）C-Index评估（C）净重新分类指数评估（D）综合改善判别指数评估

CATCH-LIFE-MELDs评分的验证

使用外部的一个单中心大队列（414例ACLF）对模型进行了验证，CATCH-LIFE-MELDs评分均得到了较好的区分度和校准度（图3和图4）。

图4. 模型校准度评估 （A）Nagelkerke’s R2（B） Brier评分（C）Hosmer-Lemeshow （H-L）检验

CATCH-LIFE-MELDs评分的适用人群

根据病因、基础肝病和诊断标准进行亚组分析（图5）。研究显示CATCH-LIFE-MELDs评分无论是在乙肝相关ACLF和非乙肝相关ACLF，肝硬化ACLF和非肝硬化ACLF，以及不同诊断标准下的ACLF亚组中均有稳定、良好的区分度和校准度。

图5. ACLF合并或不合并HBV感染（A1和A2）、合并或不合并肝硬化（B1和B2）、合并或不合并肝衰竭（C1和C2）以及肝硬化合并或不合并肝衰竭（D1和D2）患者28天/90天病死率预后评分的一致性指数（C-Index）。截点y=0.75。折线表示肝硬化-肝衰竭亚组和肝硬化-非肝衰竭组之间C-Index的变化率

总结

该研究通过使用Meta分析将其他参数纳入MELDs，开发了一种新的预后评分。对于ACLF，新的CATCH-LIFE-MELDs评分的表现优于其他传统评分。CATCH-LIFE-MELDs可用于ACLF患者死亡风险的预测和分层，指导临床移植决策，并为未来新疗法的研究提供指导。然而，该模型的临床效用还需在西方ACLF队列中进一步验证。

2024.8.21-2024.9.20，PubMed上更新ACLF相关综述/述评及论著共15篇，涉及病因诱因、发病机制、治疗及预测预后等方面。

01

Kwon HM, Kim JH, Kim SH, et al. Benefits of liver transplant in critically ill patients with acute-on-chronic liver failure: Implementation of an urgent living-donor program. Am J Transplant. Published online August 21, 2024. doi:10.1016/j.ajt.2024.08.008 IF=8.9

简述：慢加急性肝衰竭（ACLF）是一种严重的疾病，本研究对于ACLF患者的肝移植（LT）标准进行了评估，特别是对于那些之前被认为不适合进行LT的危重患者。研究中特别关注了慢性肝衰竭联盟（CLIF-C）ACLF评分（CLIF-C ACLF score）≥65的患者，这些患者之前被认为不适合进行LT。研究旨在利用CLIF-C ACLF score来预测ACLF患者在接受LT后的存活情况，并与其他风险评分系统（如MELD-Na、MELD-3.0、TAM score和SALT-M score）进行比较。

研究回顾性地分析了2008年至2019年间在Asan医疗中心接受LT的854名ACLF连续病例（276名ACLF 2级和215名ACLF 3级）。在预测LT后死亡率方面，CLIF-C ACLF score的表现优于MELD-Na和MELD-3.0评分，但与SALT-M评分相当。对于CLIF-C ACLF score ≥65的患者，LT后的存活率显著，1年和5年存活率分别为66.7%和50.4%。研究提出了一个新的CLIF-C ACLF score的过度死亡率阈值，用于预测1年和5年的死亡率，分别为70和69。

简评：本研究评估了CLIF-C ACLF评分，通过分析ACLF患者的短期和长期LT后生存情况，以确定LT候选者，从而扩大了LT候选人群，包括那些CLIF-C ACLF score≥65的患者。尽管本研究数据全面，且采用的是大规模肝移植中心的统一治疗，但该研究仍受限于单中心设计。因此，有必要通过未来的多中心研究进行外部验证。并且需要通过更大样本的随机对照试验进一步验证以上发现。此外，该回顾性数据仅包括接受肝移植的患者，那些在等待名单上被移除或死亡的患者被排除在外，这导致了结果的偏倚。并且，ACLF-3和CLIF-C ACLF score>65患者的远期结局接近达到不符合条件的移植生存阈值（5年时为50%）。因此，开发新的治疗策略以改善远期结局对于未来的研究至关重要。

02

Shi S, Zhang M, Chen X, et al. Liver transplantation for hepatitis B virus-related cirrhosis with acute-on-chronic liver failure and grade 3-4 hepatic encephalopathy: Survival and quality of life. Chin Med J (Engl). 2024;137(17):2119-2121. doi:10.1097/CM9.0000000000003037 IF=7.5

简述：在中国，乙型肝炎病毒是肝硬化的主要原因。对于患有慢加急性肝衰竭（ACLF）合并3-4级肝性脑病（HE）的肝硬化患者，肝移植（LT）是一种有效的治疗手段，能够显著提高患者的生存率。本研究旨在探讨肝移植前后的并发症、预后评分、生存率，并通过Karnofsky表现状态（KPS）评分来评估肝移植后1年的生活质量。

本研究纳入了2016年1月至2021年6月在杭州树兰医院接受HBV相关终末期良性肝硬化移植的411名患者。研究对象分成了4组，分别是：ACLF合并3-4级HE患者，ACLF合并1-2级HE患者，ACLF不合并HE患者以及无HE和ACLF的肝硬化患者。研究发现ACLF合并3-4级肝性脑病的患者有更高的休克、肾功能衰竭、循环衰竭、气管插管、血液透析、由多重耐药和广泛耐药细菌引起的菌血症和肺炎的发生率。移植后6个月内，98例菌血症中有76.5%是由革兰阴性杆菌（GNB）引起的，其中肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）占48.0%。ACLF合并3-4级HE患者移植后1年的生存率为68.1%，明显低于其他移植组患者。在移植后1年，59.3%的ACLF合并3-4级HE患者达到Karnofsky表现状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分≥80，低于其他三组。

简评：本项研究重点关注了ACLF合并3-4级肝性脑病患者移植后的状态。研究证实ACLF合并3-4级HE患者实行肝移植是可以获益的，需要注意这类患者移植后易发生多器官衰竭相关的脓毒症。这些患者对GNB感染的易感性是LT的一个严重威胁，因此对这些危重患者的系统性感染筛查非常重要。该项研究建议，对于ACLF合并3-4级HE患者，应在条件允许时及时进行肝移植，并且，肝移植的评估过程必须快速，以避免较高的死亡风险。然而，该项研究仍具有一些局限性：首先，该项研究的类型为回顾性研究，存在偏倚，后续需要前瞻性研究来进一步验证。其次，该项研究是一个单中心研究，后续需要多个中心的大样本数据进行论证。

03

Rutledge SM, Nathani R, Wyatt BE, et al. Age added to MELD or ACLF predicts survival in patients with alcohol-associated hepatitis declined for liver transplantation. Hepatol Commun. 2024;8(9):e0514. doi:10.1097/HC9.0000000000000514 IF=5.6

简述：严重的酒精相关肝炎（AH）对皮质类固醇无反应，与高死亡率相关，尤其是合并慢加急性肝衰竭（ACLF）。大多数AH患者不会成为肝移植（LT）的候选人，并且他们的预后大多未知。本研究目的是确定这些被拒绝LT候选人的结局，并构建实用的预测模型，用于在等待LT名单决策时预测无移植存活。

本研究回顾性分析2012年1月至2021年7月在某肝移植中心住院治疗的重症AH患者的临床资料。以30天、60天、90天、180天病死率为终点进行临床变量分析。采用Logistic回归和Cox回归分析进行模型推导。研究发现：在随访的9.5年期间，206例重度AH患者被拒绝接受肝移植，大多数是因为不良的社会心理特征，平均MELD为33（±8）分，61%的患者有ACLF。中位随访时间为521（17.5-1368）天，58%（119/206）的患者死亡，中位随访死亡时间为21（9-124）天。在32个变量中，只有年龄对MELD和ACLF分级有预测价值。CLIF-C ACLF评分和两个新模型MELD-Age和ACLF- age具有相似的预测能力（AUROC分别为0.73，0.73，0.72），优于Lille和Maddrey模型（AUROC为0.63,0.62）。在内部交叉验证中，平均AUROC为0.74。ACLF分级≥2级、MELD评分>35分和年龄>45岁是预测等待患者90天死亡率增加的有效截断值。只有2例患者最初因AH拒绝接受肝移植，随后接受了肝移植（1%）。

简评：研究的关键结果表明：接受肝移植的重度AH患者短期死亡率高，后续肝移植率低。年龄增加至MELD或ACLF分级可提高患者等待肝移植时的生存预测能力。本研究采用了目前最大的因AH而拒绝接受肝移植的候选者队列，并且使用NDI数据库进行了长期的随访。同时，研究队列比之前的研究更多样化：队列中近一半为女性，具有较高的少数种族/民族代表。研究对欧洲以外首次发表的肝移植治疗AH的经验进行了扩展，确定了传统上未纳入前瞻性研究的危及生命的ALD患者队列的自然史。本研究的局限性包括缺乏用于AH诊断的肝活检，且在首次住院后存活的患者中，约有三分之二的人在出院后没有饮酒数据。由于进行了回顾性数据分析，因此未评估其他可能有意义的影响因素，如营养不良、肌少症等。此外，这是一项单中心研究，可能限制了其普遍适用性，未来需要在多中心大样本前瞻性队列中进一步验证。