研究人员发现，恢复端粒酶亚基的年轻水平可以显著缓解模型中的衰老迹象，可能对阿尔茨海默氏症和癌症等与年龄相关的疾病产生影响。他们的研究发现了一种化合物，可以维持端粒酶逆转录酶 (TERT) 水平，减少细胞衰老、炎症，并改善记忆力和肌肉功能。
通讯作者、癌症生物学教授Ronald DePinho 医学博士 图片来源：德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心
MD 安德森癌症中心的研究人员在临床前模型中发现了一种可以减轻与年龄相关的炎症并增强大脑和肌肉功能的分子。
德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员表明，通过治疗手段恢复端粒酶特定亚基的“年轻”水平，可以显著减少临床前模型中的衰老迹象和症状。如果这些发现在临床试验中得到验证，它们可能对阿尔茨海默病、帕金森病、心脏病和癌症等与年龄相关的疾病具有重要的治疗意义。
这项研究发表在《细胞》杂志上，发现了一种小分子化合物，可以恢复端粒酶逆转录酶 (TERT) 的生理水平，而端粒酶逆转录酶通常会随着衰老而受到抑制。在实验室老年模型中维持 TERT 水平可减少细胞衰老和组织炎症，刺激新神经元形成，改善记忆力，增强神经肌肉功能，从而提高力量和协调性。
研究人员表明，TERT 不仅可以延长端粒，还可以作为转录因子影响指导神经发生、学习和记忆、细胞衰老和炎症的许多基因的表达。
“TERT 的表观遗传抑制通过调节与学习、记忆、肌肉性能和炎症有关的基因，在衰老开始时出现的细胞衰退中起着重要作用，”通讯作者、癌症生物学教授 Ronald DePinho 医学博士指出：“通过药理学恢复年轻的 TERT 水平，我们重新编程了这些基因的表达，从而改善了认知和肌肉性能，同时消除了与许多与年龄有关的疾病相关的特征。”
TERT的缺失通过多种机制与衰老相关衰老与各种表观遗传变化有关，这些变化会影响功能和生理衰退。衰老的标志之一是端粒逐渐缩短，端粒是染色体末端结构，有助于维持染色体的稳定性。自由基也会改变和损害端粒序列。
当端粒变得极短或发生改变时，它们会触发持续的DNA损伤反应，从而导致细胞衰老——一种细胞释放炎症因子的现象，这些因子会导致组织损伤，从而引发衰老和癌症。
端粒酶是一种负责合成和延长端粒的蛋白质复合物。然而，由于TERT的表观遗传沉默，其活性会随着时间的推移而降低，尤其是在自然衰老或阿尔茨海默氏症和其他与年龄相关的疾病开始时。
DePinho 实验室此前曾发现，体内TERT基因失活会导致过早衰老，而TERT 基因再激活则可以逆转这一现象。研究人员还观察到，某些细胞（如神经元和心脏细胞）无需经历合成端粒所需的正常细胞分裂即可恢复活力。
他们根据观察结果推测，TERT 除了合成端粒外，还有其他功能，而且整体端粒酶水平在衰老过程中非常重要。基于这些发现，由 DePinho 和第一作者 Hong Seok Shim 博士领导的研究人员旨在开发一种恢复 TERT 水平的药物。
小分子恢复 TERT 水平，逆转衰老特征对超过 650,000 种化合物进行高通量筛选，鉴定出一种小分子 TERT 活化化合物 (TAC)，它从表观遗传角度解除TERT基因抑制，恢复年轻细胞中的生理表达。
在相当于 75 岁以上成年人的临床前模型中，TAC 治疗六个月导致海马体（记忆中心）中形成新的神经元，并改善认知测试的表现。此外，与学习、记忆和突触生物学有关的基因也有所增加，这与 TERT 与调节各种基因的转录因子复合物相互作用并控制其活性的能力相一致。
TAC 治疗还显著减少了血液和组织样本中的炎症（与多种疾病相关的与年龄有关的炎症标志物的增加），并通过抑制关键的衰老因子p16基因消除了衰老细胞。
TAC 改善了这些模型中的神经肌肉功能、协调性、握力和速度，逆转了肌肉减少症——一种随着年龄增长肌肉质量、力量和性能自然变差的疾病。
此外，TAC 治疗人类细胞系可增加端粒合成，减少端粒处的 DNA 损伤信号，并延长这些细胞的增殖潜力，证明了 TAC 在离体人类模型中的活性。
“这些临床前结果令人鼓舞，因为 TAC 很容易被所有组织吸收，包括中枢神经系统。但还需要进一步研究来正确评估其在长期治疗策略中的安全性和活性，”DePinho 强调：“不过，我们对驱动衰老过程的分子机制的深入了解已经发现了可行的药物靶点，使我们能够探索拦截各种主要与年龄相关的慢性疾病病因的机会。”
参考文献：“TERT 激活靶向 DNA 甲基化和多种衰老特征”，作者：Hong Seok Shim、Jonathan Iaconelli、Xiaoying Shang、Jiexi Li、Zheng D. Lan、Shan Jiang、Kayla Nutsch、Brittney A. Beyer、Luke L. Lairson、Adam T. Boutin、Michael J. Bollong、Peter G. Schultz 和 Ronald A. DePinho，2024 年 6 月 21 日，Cell。DOI ：10.1016/j.cell.2024.05.048
本研究由美国国立卫生研究院(R01 CA084628、P30 CA016672 和 S10 RR029552)、G. Harold 和 Leila Y Mathers 慈善基金会以及 Belfer 家族基金会神经退行性疾病联盟资助。本研究由斯克里普斯研究所的 Peter Schultz 和 Michael Bollong 合作完成。
来源：德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心
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