本文来源：中华神经科杂志, 2024,57(2) : 108-117.
癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASMs）是癫痫最重要和最基本的治疗手段，也是癫痫的治疗首选。从20世纪 80 年代开始，癫痫的药物治疗原则一直强调首选单药治疗，并认为规范且足疗程地使用2种或2种以上的单药治疗失败后再考虑药物联合应用，或仅在单药治疗未达到无发作效果时才推荐联合用药。近年来，新型ASMs不断问世，部分传统ASMs陆续有新的适应证被批准，但临床上仍有50%的癫痫患者初始单药治疗无法达到无发作，需要选用另一种ASM继续尝试单药治疗或联合其他ASMs添加用药。目前，越来越多的证据表明对于癫痫患者，在第一种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。我国目前有超过20种ASMs可供临床选择，对于癫痫患者何时启动ASMs联合治疗、如何选择合适的联合用药方案、多药治疗的注意事项等一系列问题常给临床医生的决策带来困扰。为此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组织相关专家，在2011版中华神经科杂志发表的《抗癫痫药物应用专家共识》基础上，参考国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）、美国神经病学学会/美国癫痫学会（American Academy of Neurology/American Epilepsy Society，AAN/AES）、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）以及中国抗癫痫协会发布的最新癫痫临床诊疗指南及专家共识，结合当前国内医疗发展实际情况，讨论并撰写了《抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识》，旨在为我国ASMs的联合应用提供更加实用、规范的治疗方案和用药指导。
ASMs的疗效与现状
在新诊断为癫痫的患者中，初始单药治疗可以使大约50%的患者达到临床无发作。单药治疗时，由于其药代动力学单一，药物间相互作用少，不良反应少，服用方便，价格相对较低，依从性好，被多个国际、国内癫痫临床诊疗指南推荐，是癫痫药物治疗的首选模式。
但在初始单药治疗失败后，是选择更换另一种单药还是联合其他ASMs多药治疗，目前尚无判定依据。有研究结果显示，联合用药与更换另一种药物单用，其痫性发作缓解率无显著差异。在很长一段时间内，由于缺乏循证医学的支持证据，考虑到药物间相互作用、药物不良反应叠加和治疗费用等因素，多数癫痫专科医生倾向于在癫痫首次单药治疗失败后，优先更换第2种或第3种ASM继续单药治疗，无效后再考虑联合用药。随着新型ASMs药物的出现，其作为添加治疗经过严格的随机对照临床试验被证明安全有效；新的ASMs具有更好的药理学特性，如线性药代动力学、药物间相互作用更小、作用机制多样化以及更好的耐受性，极大地促进了癫痫药物联合治疗的进展。一项回顾性队列研究对首次单药治疗失败（即药物剂量>50%推荐日剂量，随访3个月，仍未达到癫痫缓解）的患者，根据不同治疗策略分组为原单药治疗增加剂量组、多药联合治疗组、更换单药治疗组，结果提示，多药联合治疗组无癫痫发作率显著高于增加剂量组及更换单药治疗组，增加剂量组与更换单药治疗组间疗效无显著差异，提示第一种ASM治疗失败后，即可以考虑“合理的多药联合治疗”。
首次单药治疗失败后，联合药物治疗可以进一步使20.4%的癫痫患者临床发作得到缓解，其中81.3%的癫痫患者为2种ASMs联用，17.5%为3种ASMs联用，4种及以上多药联用仅占1.2%。虽然，近年来新型ASMs层出不穷，但局灶性和全面性癫痫无发作率并未显著得到改善。
经单药序贯或多药联合治疗后，仍有30%的癫痫患者发作无法得到有效控制，并且随着ASMs添加数目的增多，患者的发作控制增益显著减少。有学者通过临床研究发现，更换第3种ASM单药治疗后，患者的发作缓解率仅增加1%，提示首次单药治疗失败后，可早期尝试不同作用机制的药物联合应用，并尽量避免4种及其以上的药物联合。
ASMs种类繁多，多药联合作用机制复杂，对癫痫专科医生也提出了更高的专业要求。给予患者至少2种适当且耐受的一线ASMs（单药或联合），足量（药物剂量>50%推荐日剂量）、足疗程治疗后，仍不能达到癫痫缓解，即患者无癫痫发作的持续时间未达到治疗前最长发作时间间隔的3倍或者1年（两者取其长），则考虑患者为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊疗经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科门诊或病房进行重新评估，评估内容包括：癫痫诊断、癫痫发作类型、癫痫综合征诊断、共患病、病因学分析、药物选择、服药是否规律、药物剂量等。
图1总结了新诊断癫痫患者ASMs的选择基本流程。
何时启动ASMs联合治疗
▲图1 抗癫痫发作药物（ASMs）的选择流程图（本图为原创）
推荐意见：（1）新诊断癫痫患者首选单药治疗。（2）50%的癫痫患者首次单药治疗依然无法控制发作，推荐另一种ASM单药治疗或联合用药。（3）第1种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。（4）如果使用至少2种单药或联合适当的ASMs足量、足疗程治疗，癫痫发作仍未得到良好控制，考虑为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊治经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科进行重新评估。
一、第1种ASM治疗失败后，如何调整治疗方案
当第1种ASM治疗失败后，应分析其原因，是否启用联合药物治疗应视患者具体情况而定，以下情况可考虑首选另一种ASM继续单药治疗：（1）第1种ASM治疗无效；（2）正在使用的药物具有特殊毒性或在低剂量时患者耐受性差；（3）单药治疗患者依从性更好；（4）存在其他疾病，患者已服用多种药物且药物间相互作用复杂；（5）妊娠或计划妊娠女性患者；（6）不能承担多药联合治疗的经济负担。
可考虑联合药物治疗的情况，包括但不限于：（1）第1种ASM部分有效；如果患者对使用的第1种或第2种药物耐受性良好，有一定效果但未达到最佳疗效时可以考虑联合用药。（2）连续2个单药控制不佳可以考虑联合用药。（3）痫性发作频繁可能造成无法承受的严重后果，为规避风险，可以考虑优选联合用药。（4）首选药物疗效肯定但患者耐受性差，其他单药替换治疗疗效不佳的患者可优先考虑联合用药。
二、早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫
对具存在潜在耐药风险、易发展为药物难治性癫痫的患者，一经确诊即可开始ASMs联合治疗，即初始治疗即为联合药物治疗，但病例多来源于专家评议或系列病例报告，随访率低，证据级别较低。
易发展为难治性癫痫的癫痫综合征有：婴儿早期发育性癫痫性脑病（大田原综合征和早期新生儿及婴儿肌阵挛脑病）、婴儿癫痫性痉挛综合征（West综合征和不符合West综合征的婴儿痉挛症）、Lennox-Gastaut综合征、Rasmussen综合征等。药物难治性癫痫的患病率约为30%，儿童的平均患病率为15%。尽管近20年来，新型ASMs不断推出，但新诊断的药物难治性癫痫患者的比例并未显著减少。多因素分析结果显示，新诊断癫痫患者预测成为难治性癫痫的高危风险因素有：癫痫家族史、热性惊厥、脑部外伤、共病精神疾病、吸食毒品、痫性发作频繁、症状性癫痫、影像学异常、智力残疾、癫痫持续状态等，提示患者可能需要联合用药控制发作。在特发性全面性癫痫的不良预后因素分析中，发现对丙戊酸钠耐药可能是影响药物治疗预后的重要预测因素。
推荐意见：（1）当第1种ASM治疗失败后，如果第1种ASM部分有效且耐受性好，或更换第2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以考虑ASMs联合治疗；（2）早期识别难治性癫痫综合征、药物难治性癫痫，对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs联合治疗。
ASMs联合治疗方案选择
一、ASMs联合应用原则
ASMs联合应用并无统一的标准方案，但需依据国内外癫痫药物治疗指南及专家共识遵循基本原则。添加治疗的ASMs应对目前的癫痫发作类型有效，不加重发作的同时具有良好的安全性和耐受性，选用添加药物时还需综合考虑患者的共患病、年龄、性别、经济因素等。
2023年的修订版《临床诊疗指南：癫痫病分册》提出ASMs联合治疗的4项原则：（1）联用的ASMs作用机制不同；（2）药效动力学显示药物具有疗效协同增强作用；（3）药代动力学显示药物之间无相互作用或至少无不良协同作用；（4）不良反应无协同或叠加。如果联合治疗未使患者获益，建议选用其他单药治疗或者更换药物联合使用方案，以取得疗效和不良反应耐受的最佳平衡。无论单药或多药联合治疗，癫痫药物治疗的最终目的是降低癫痫的发作频率和减少药物的不良反应，提高患者的生活质量。
更换药物或添加第2种药物联合治疗，应考虑选择作用机制不同的药物。当患者已经使用2种或以上的ASMs治疗无效时，建议更换联合用药方案或再添加另一种药物治疗，并尽可能选用与之前所用药物机制互补的ASMs；如果患者已经使用3种或以上的ASMs治疗无效时，推荐暂不添加其他药物，建议对已有的用药方案进行调整：把联用的ASMs按用药先后顺序排序，根据疗效减药；多药治疗无效的患者几乎都是难治性癫痫，其发病机制复杂多样，需要添加另一种ASM时，更应注意药物作用机制的互补。使用钠离子通道阻断剂和其他广谱ASMs联合，无癫痫发作率可能更高。
除作用机制外，药物的不良反应也是癫痫患者选药的关键因素。癫痫药物治疗的主要目标不仅是希望实现患者癫痫无发作，还希望尽可能减少药物的不良反应，增加患者的药物耐受性。因此，选择ASMs时应综合考虑药物疗效及可能的药物不良反应。WHO推荐优先选用药物不良反应风险小的ASMs。
二、ASMs联合应用常见方案
依据药物作用机制的不同对常用ASMs进行分类（表1）。包括：钠离子通道阻滞剂（SC）、选择性增强电压门控钠通道的慢失活（VGSC）、γ-氨基丁酸类似物（G）、突触囊泡蛋白A结合剂（SV2）、高选择性非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸亚型谷氨酸受体拮抗剂、其他或多种作用机制共存（M）。
一项关于局灶性癫痫联合用药情况的调查分析结果显示，在入选的8 615例癫痫患者中，26.3%采用SC+SV2方案治疗，21.5%为SC+M联合使用，19.0%为G+SC联合用药，13.9%为SC+SC两类药物联合，8.6%为G+M，7.5%为G+SV2，3.3%为G+G联合应用。分析结果显示，将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂（包括卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠）或非钠通道阻滞剂联合应用时，均可显著降低癫痫的发作频率；但将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂联用时，则可能导致更多的不良反应，需密切监测。该研究还发现，具有相同或类似作用机制的ASMs联用时，可能会导致更高的停药率和住院、急诊风险。
2011年中国《抗癫痫药物应用专家共识》及《临床诊疗指南：癫痫病分册（2023修订版）》对于ASMs的联合用药进行配伍推荐，依据临床研究证据级别确定等级，当证据级别为A/B时加入“首选药物”；当证据级别为C时加入“单药替代或添加药物”；当证据级别为D时加入“可考虑添加药物”。
依据癫痫发作的类型，临床医生可以选择不同的联合治疗方案：（1）在全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选，如果丙戊酸不适用，则推荐拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考虑托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作为添加治疗。注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作。（2）在局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠（表2）。如果首选药物无效，可选择另一种ASM单药治疗；如果连续2种ASMs单药治疗无效，则可考虑药物联合治疗。
表3为依据癫痫综合征类型推荐的ASMs初始单药治疗和添加治疗的建议。学龄期儿童应注意认知损害以及精神行为改变。孕妇/育龄妇女应慎用丙戊酸。老年患者应尽量选择非肝酶诱导或抑制的ASMs，以减少药物间的相互影响。长期服药需注意监测药物的不良反应及血药浓度。
在我国尚未上市的ASMs新药中，随机对照试验研究结果显示，布瓦西坦在局灶性癫痫添加治疗中有效，其不良反应明显低于左乙拉西坦；大麻二酚除了治疗Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征，对其他难治性癫痫综合征患者也可能获益；芬氟拉明对Dravet综合征治疗有效；氨基甲酸酯在添加治疗局灶性癫痫后，患者的无发作率显著提高。这些新药丰富了ASMs的选择。
ASMs联合应用临床荟萃分析结果列举了在常用的两联ASMs方案中，排除含有酶诱导药物的组合后，目前在临床应用中表现出具有协同作用的推荐组合方案（表4），其中丙戊酸联合拉莫三嗪的推荐证据等级最高。
推荐意见：（1）ASMs联合应用应尽量遵循：优选作用机制不同、可能具有疗效协同增强、药物间不良相互作用少、不良反应无协同增强或者叠加的药物联合。（2）在全面性癫痫药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选；添加药物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考虑添加药物有：托吡酯、吡仑帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。（3）局灶性癫痫的药物治疗中，首选药物有卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、吡仑帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加药物有：托吡酯、氯巴占、加巴喷丁、唑尼沙胺；可考虑添加药物有苯巴比妥、苯妥英钠。
ASMs联合治疗注意事项
一、联合使用ASMs时应特别关注用药相关不良反应
ASMs常见的不良反应包括：（1）皮疹：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪可引起严重的过敏反应。丙戊酸盐+拉莫三嗪联用可能导致皮疹风险增加，建议小剂量递增，必要时监测血药浓度。（2）肝损害：丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能损害。丙戊酸盐导致肝损风险高，与丙戊酸盐联用可能增加肝损害的ASMs包括：卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、唑尼沙胺。有研究结果显示儿童在丙戊酸盐与卡马西平联用时可能降低丙戊酸盐的血药浓度，并增加肝损害的风险，需监测肝酶活性。对于癫痫合并肝病患者，可选择疗效确切、经肝脏代谢少或者不经肝脏代谢、血浆蛋白结合率低的ASMs。（3）神经系统毒性：包括嗜睡、头晕、头痛、共济失调等。联合用药的不良反应多见于联用作用机制相同/类似的ASMs，其不良反应容易叠加，有相似不良反应的ASMs应尽量避免联合使用。常用ASMs的不良反应见表5。
随着不良反应更小的新型ASMs的不断研发上市，药物相关不良事件的发生率更取决于癫痫患者的个体易感性、选用的ASMs类型及癫痫专科医师的诊疗水平，而不是简单的由单药或联合用药决定。与癫痫共病相关的ASMs联用推荐方案和建议避免合用的情况详见表6。
二、ASMs联合治疗，应注意药物代谢动力学的相互作用
ASMs的代谢动力学相互作用常与对肝酶的诱导或抑制有关。具有较强肝酶诱导的ASMs包括卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、苯妥英。这些药物能诱导多种P450酶，加强经酶代谢药物的清除。肝酶抑制剂则会降低经酶代谢药物的清除率，延长药物半衰期。如丙戊酸能够抑制苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪等药物的代谢。
表7列举了添加不同ASMs对已有ASMs的影响。添加卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠会导致原ASMs如卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、唑尼沙胺、吡仑帕奈血浆浓度下降；添加丙戊酸钠则会上调苯巴比妥、拉莫三嗪的血浆浓度。新型ASMs如左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、拉考沙胺、吡仑帕奈、唑尼沙胺作为添加药物对原有药物的血药浓度影响较小。一般而言，联合使用ASMs时需监测新添加ASMs的血药浓度。老年患者应特别关注合并用药间的相互作用。
推荐意见：（1）联合使用ASMs时应关注联合用药的相关不良反应，应尽量避免不良反应相似的药物联用；（2）丙戊酸钠与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、唑尼沙胺联用可能增加肝损害的风险，应特别关注；（3）ASMs联合治疗时，应注意药物代谢动力学的相互作用，注意添加ASMs对原有ASMs血药浓度的影响。
总结
从20世纪70年代至今，初始单药治疗失败的癫痫患者换用另外一种ASM单用或直接采用联合用药的治疗理念在不断变化，新型抗癫痫药物不断问世，为抗癫痫发作的药物治疗提供了更多选择。但癫痫的药物治疗仍以单药治疗为首选，对于部分有多种发作形式或难治性癫痫患者则需联合用药。ASMs的联合应用需了解药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用，避免具有相似药代动力学特点、同一/类似作用机制、不良反应叠加的ASMs的联合使用。在多数情况下，合理的个体化多药联合治疗可在增加癫痫治疗疗效的同时尽可能地减少耐药的发生。
执笔 赵海婷（中南大学湘雅医院）、龙莉莉（中南大学湘雅医院）
核心专家 肖波（中南大学湘雅医院）、汪昕（复旦大学附属中山医院）、王群（首都医科大学附属北京天坛医院）、陈阳美（重庆医科大学附属第二医院）
专家委员会成员（按姓名拼音顺序排列）陈晓红（中山大学附属第三医院）、陈阳美（重庆医科大学附属第二医院）、陈子怡（中山大学附属第一医院）、邓学军（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、邓艳春（空军军医大学西京医院）、丁晶（复旦大学附属中山医院）、丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院）、冯莉（中南大学湘雅医院）、韩雁冰（昆明医科大学第一附属医院）、洪桢（四川大学华西医院）、洪震（复旦大学附属华山医院）、黄华品（福建医科大学附属协和医院）、江文（空军军医大学西京医院）、金丽日（中国医学科学院北京协和医院）、李嫚（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、李其富（海南医学院第一附属医院）、连亚军（郑州大学第一附属医院）、廖卫平（广州医科大学附属第二医院神经科学研究所）、林卫红（吉林大学第一医院）、林一聪（首都医科大学宣武医院）、刘洁（四川省医学科学院四川省人民医院）、刘献增（北京大学国际医院）、刘晓蓉（广州医科大学附属第二医院）、刘学伍（山东大学齐鲁医院）、刘旸（北京大学第一医院）、刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院）、龙莉莉（中南大学湘雅医院）、马磊（空军军医大学西京医院）、孟红梅（吉林大学第一医院）、牛争平（山西医科大学第一医院）、任连坤（首都医科大学宣武医院）、宋毅军（天津医科大学总医院）、孙红斌（四川省医学科学院四川省人民医院）、孙伟（首都医科大学宣武医院）、孙妍萍（青岛大学附属医院）、谭兰（青岛市市立医院）、汪昕（复旦大学附属中山医院）、王康（浙江医科大学附属第一医院）、王群（首都医科大学附属北京天坛医院）、王爽（浙江大学医学院附属第二医院）、王薇薇（北京大学第一医院）、王湘庆（解放军总医院第一医学中心）、王小姗[南京脑科医院（南京医科大学附属脑科医院）]、王学峰（重庆医科大学附属第一医院）、王玉（安徽医科大学第四附属医院）、王中原（南京大学医学院附属鼓楼医院）、吴立文（中国医学科学院北京协和医院）、吴欣桐（四川大学华西医院）、吴洵昳（复旦大学附属华山医院）、吴原（广西医科大学第一附属医院）、伍国锋（贵州医科大学附属医院）、肖波（中南大学湘雅医院）、肖争（重庆医科大学附属第一医院）、许贤瑞（宁夏医科大学总医院）、余璐（广西医科大学第一附属医院）、虞培敏（复旦大学附属华山医院）、于云莉（贵州医科大学附属医院）、毓青（天津医科大学总医院）、张琳（海军军医大学长征医院）、张庆（宁夏医科大学总医院）、张颖冬（南京医科大学附属南京医院）、赵秀鹤（山东大学齐鲁医院）、赵永波（上海交通大学附属第一人民医院）、赵正卿（海军军医大学长征医院）、周东（四川大学华西医院）、周列民（中山大学附属第一医院）、朱国行（复旦大学附属华山医院）、朱遂强（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、朱雨岚（哈尔滨医科大学附属第二医院）
本文编辑：许倩
