公元1860年，太平军英王陈玉成统率的军队，面对清军的不断进攻，尤其是手下刘瑞琳和李四福牺牲后，力量损耗大大，安庆实际上已不可能坚守。
陈玉成如于这时主动放弃安庆，救出城内守军，尚可为太平天国保存实力。
但陈玉成看到安庆战略地位重要，不愿轻易放弃，就只能采取硬拼到底的打法。他经过多方努力，又请调了一些援军，于八月上旬再一次发动解围战。
陈玉成让林绍璋、黄文金、吴如孝等率军进击多隆阿部，牵制敌人的阻援军。他自己则与杨辅清率主力军攻夺集贤关。
这一次援救安庆的举动，不但规模大，而且是下了最大的决心，所以战斗比过去更为激烈。集贤关于六月初被鲍超攻陷后，因李秀成大军西上，鄂、赣吃紧，曾国藩又把鲍超部调到江西去应急，集贤关则由曾国荃分军据守。
陈玉成与杨辅清率援军至，苦战半个多月，于八月下旬夺回集贤关，并在关口、毛岭、十里铺一带筑营四十多座固守。
安庆城内守将叶芸来、吴定彩、张朝爵也“列队西门，遥遥相应”。陈玉成与杨辅清亲自督阵，猛击曾国荃后队，攻破了敌军第一道壕，敌人拼死抗拒，展开了激烈的肉搏战，湘军被歼很多，而太平军自己也付出了重大的牺牲，终于不能战胜敌人。
相持了十天左右，到九月五日，湘军以地雷轰塌城墙，安庆遂被攻陷。
城内绝粮已久，据敌军后来搜查，只有“张朝爵私藏米五石余于屋顶，余处均无颗粒”。
城破后，极度饥疲的太平军，仍奋起抵抗，由城头到街巷，处处短兵接战，与敌人搏斗到底。守将中除张朝爵乘小船走出外，叶芸来、吴定彩及一万六千守军，都在巷战中英勇牺牲。
城陷时，陈玉成与杨辅清仍被拒于集贤关。他们望见城内火起，知道事情已不可为，于是陈玉成撤军退守庐州，杨辅清等也各率所部折向皖南。
安庆失守给太平天国带来了严重的危机：一是英王部下精锐损失殆尽，致使后来无御敌之兵；二是天京失去屏障，以致再次被敌人围困。
后来洪仁玕论及此事时说：“我军最重大之损失，乃是安庆落在清军之手。此城实为天京之锁钥而保障其安全者，一落在妖手，即可为攻我之基础。安庆一失，沿途至天京之城，相继陷落，不可复守矣。安庆一日无恙，则天京一日无险。”
在天京上游的西战场，自安庆失陷后，形势急转直下。加上天王洪秀全对一些问题处理不当，太平天国就进入了相当困难的时期。
安庆保卫战失败，陈玉成面临着两个难题：一个是士气低落，人心涣散；另一个是天王对他的责罚。
打了败仗，人们心里憋着气，情绪有些波动，这并不奇怪，问题也是容易解决的。
陈玉成在军中威望很高，将士们都是跟随他多年的旧部，彼此感情深厚，信得过他；只要局势稳定，将士们的精神仍会很快振作起来。
而天王对他的“严责”，以致“革其职权”，从当时情况看，却是处理失当的，后果也很不好。
与陈玉成同时被革的还有洪仁玕。洪仁玕后来在《自述》中说：“因与忠王会剿失约，章王在桐城败绩，遂致安省不能保，而北岸陆续失陷。予因众军将机错用，日夜忧愤，致被革。”
其实，安庆失守的责任，并不在他们身上。他们既没贻误战机，也不像石凤魁守武昌那样弃城逃跑。他们都是出生入死，血战到最后，尽到了最大的努力。
战役失败乃整个局势使然，是不该由他们负责的。所以洪秀全对他们的责罚，就不能使人信服。这样处置的结果，是使洪仁玕在京中无法继续掌管朝政，而陈玉成对军队的指挥也发生了困难，后患相当严重。
陈玉成在《致赖文光等书》中说：天王颁“圣诏三道，圣旗一道，责兄（陈玉成自称）前退太湖，复退安省，又失挂车河之约，致章王退桐城、庐江、无为、三河等处，皆罪在兄。现已荷蒙圣恩，出以赏罚革黜，思处此之时，亦是万幸”。已经有些愤愤不平。
在《谕马融和》文中又说：“今兄因偶尔见朝中办事不公平，兄在庐郡具本启奏，现下不以本章为然，小事酿成大端。”
陈玉成对太平天国是忠心耿耿的，对天王的赤诚也是至死不渝的，但在这里却流露出了对天王的不满。
一八六一年秋，在给陈玉成革职处分的同时，却封了陈玉成的五个部将为王：封陈得才为扶王，赖文光为遵王，梁成富为启王，蓝成春为祜王，陈仕荣为导王。按太平天国制度，有大功才可封王。这五位部将在以往是否功绩卓著，不见记载。
但即使功绩很大，也实在不该在这个时候晋封。安庆战役中他们是在陈玉成指挥下作战。战役失败后陈玉成遭革，而他的部将封王，这是不合情理的荒诞作法。
据《谕马融和》文，陈玉成在庐州时曾向天王上过奏章。由于太平天国文献被毁或者散失，这份奏章我们今天尚未见到。陈玉成提到“偶见朝中办事不公平”，很可能就是指部将封王这件事说的。
不该惩罚的惩罚了，不该封赏的封赏了，就把太平天国的赏罚制度搞乱了。
特别是在一支部队中，主将被撇在一边，一下子把这多部将晋封王爵，这支部队以后将如何指挥作战呢？这个例子一开，势将危及军制。
陈玉成可能已经估计到这种可虑的后果，所以才提出“小事酿成大端”的问题。
陈玉成和洪仁玕虽然同时遭革，但他们对天王洪秀全的赤胆忠心没变，他们关心太平天国前途和命运的志向没变，他们重视天京上游的战略思想没变。
一八六一年冬季，陈玉成驻守庐州时，还在为规复安庆积极谋划。
他的部将虽然多已封王，但因都是多年旧部，故仍非常尊重他的领导。
为了扩大队伍，充实战斗力量，陈玉成派出扶王陈得才、遵王赖文光、启王梁成富、祜王蓝成春等远征豫、陕，“广招兵马，早复皖省”。
洪仁玕被革后，他的工作只是负责外交方面的事务。这时蒙得恩已死。
据李秀成《自述》所记，当时在天朝执政的人是：天王“第一重用幼西王萧有和，第二重用王长兄洪仁发、洪仁达，第三重用洪仁玕”。
洪仁玕已经排到了第三，位居仁发、仁达之下，他对天朝军政大事已经失去了决断权。而幼西王萧有和，则是“一个十二岁或十四岁的小孩子”，还不懂事，实际政权当然操纵在仁发、仁达的手里。
洪秀全重用这样几个人，国家事务怎么搞得好呢？太平天国后期，很多事情都是坏在天王的两位哥哥手里。象陈玉成被革而他的部将封王这样的怪事，正是发生在仁发、仁达执政的时候，很可能就是他们向天王出的歪点子。
后来的滥封诸王，也多同他们两个人贪贿渎职的作风有关。在任用非人这个问题上，洪秀全是犯了严重错误的。
洪仁玕以自己遭贬了的地位，已经不能用天朝命令调遣军队。
但他非常担心安徽战场的军事。特别是在陈得才等远征之后，陈玉成守卫庐州的兵力更加单薄。如果太平军在安徽的辖区被湘军逐步夺去，天京的危机就会马上到来。他想采取陈明利害的办法说服李秀成，由苏浙率军西上，回援安徽。
一八六一年底李秀成围攻杭州时，有人估计他部下军队的人数，“约有一百多万精兵，所有杭州四周的县城，都被他们占领”。
这个估计数字可能有些夸大。但就文献所载，下面几个数字是比较可靠的。
李秀成这年在江西、湖北招兵有三十多万，回师浙江时，由广西脱离石达开“万里回朝”的汪海洋、朱衣点等部二十多万人加入了李秀成和李世贤部，再加李秀成原来的西征军，李世贤旧部，以及留守苏常的陈坤书、陈炳文主力军，合在一起，总人数至少在八十万左右。
如果李秀成确能接受洪仁玕的意见，重视天京上游的争夺，留下李世贤和陈坤书等部在江浙继续活动，他自己率军回援安徽，即使在安庆失陷后，西战场的军事也仍然大有回旋的余地。
因为这时湘军虽然拚死夺取了安庆，但在决战中他们自己的伤亡极大，曾国藩已经深感兵力不足，不得不让曾国荃回湖南去招募新兵。
曾国藩在给皇帝写的奏折中说，安庆战役后，安徽还有不少州县控制在太平军手里，要进攻天京，就须先把这些州县一个一个夺去，而夺取这些州县则需要兵力，“得一处，须守一处，先分守安庆、枞阳、庐江、无为、运漕、东关六处，人数尚嫌单薄，别无进取之兵”。
