编者按

近日，中国人民解放军总医院卢实春教授团队在肝胆领域专业学术期刊《中华肝胆外科杂志》发表了题为《存活肿瘤细胞比例在初始不可切除肝细胞癌患者转化序贯外科治疗预后评估中的应用》的文章。通过纳入80例接受程序性死亡蛋白 1（PD-1）抗体联合酪氨酸激醇抑制剂（TKI）转化序贯外科治疗的初始不可切除 HCC患者，回顾性分析其临床资料与病理评估结果，研究团队进一步证实了手术病理标本存活肿瘤细胞比例（RVTCs）作为转化切除患者预后预测标志物的价值，并确定了RVTCs的最佳临界值（15%）及术后达到 RVTCs≤15%的影响因素。

研究方法

主要纳入标准

存在下列情况之一的初始不可切除HCC：①伴有肝外转移或大血管侵犯；②多发肿瘤且不局限于同一肝段内；③手术后剩余肝体积不足；

接受以PD-1抗体联合TKI为基础的转化治疗，转化成功达到可根治性手术切除标准并接受根治性手术切除，手术标本接受病理检查；

接受术后辅助治疗：达到病理完全缓解（CPR）的患者接受PD-1抗体单药治疗6个月，非CPR患者维持原转化方案治疗12个月；

初诊时采用增强磁共振成像评估腹部病灶，采用 PET-CT评估全身转移病灶；治疗过程中每3个周期采用腹部增强磁共振成像评估治疗效果；术前采用增强磁共振成像评估腹部病灶，采用 PET-CT评估全身转移病灶。

主要观察指标

患者基线特征与肿瘤大小、数量、分期、肿瘤标志物、转化治疗方案、转化治疗周期、影像学评估等临床资料。术前影像依据改良实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）评估。病理标本检查程序由解放军总医院肝胆胰外科医学部与病理科基于常规HCC病理检查方法，结合晚期HCC免疫联合靶向转化治疗的特点及手术标本的特点共同设计。

统计分析

使用受试者工作特征（ROC）曲线分析RVTCs与患者无复发生存时间的关系，探讨 RVTCs的最佳临界值。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，生存率比较采用 log-rank检验。使用logistic二元回归及logistic多元回归分析预后的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

主要研究结果

研究共纳入80例初始不可切除的HCC患者，其中初诊分期为中国肝癌分期方案（CNLC） Ib期4例，IIb期 4例，IIIa期38例，IIIb期34例。治疗过程中，转化治疗周期为5（4，6）个，其中有24例在完成第一次影像评估后叠加了局部治疗促进转化。中位随访26个月后，34例患者复发，13例患者死亡。

80例患者中，17例患者术后病理RVTCs为0，达到CPR，63例为非CPR。CPR组术后无复发生存时间优于非CPR组（中位无复发生存38个月vs. 14个月，P=0.029），术后总生存时间亦优于非CPR组（P=0.046）。

图1. CPR组和非CPR组Kaplan-Meier生存曲线 1A：无复发生存曲线；1B：总生存曲线；引自《中华肝胆外科杂志》

RVTCs预测初始不可切除HCC患者术后1、 2、3年无复发生存时间的ROC曲线下面积分别为 0.850、0.880和0.788，RVTCs的截断值均为15%。

图2. RVTCs预测初始不可切除HCC患者术后无复发生存时间的 ROC曲线（引自中华肝胆外科杂志）

根据最佳临界值15%将患者分为两组：RVTCs>15%组（n=37）和RVTCs≤15%组（n=43）。RVTCs≤15%组的中位无复发生存时间（38个月 vs. 11个月，P＜0.001）和总生存时间（P=0.002）均优于RVTCs>15%组。

图3. RVTCs>15%组和 RVTCs≤15%组Kaplan-Meier生存曲线（3A：无复发生存曲线；3B：总生存曲线；引自《中华肝胆外科杂志》）

多元logistic分析显示，伴HBV感染（OR=8.114，P=0.023）、术前mRECIST评估为CR或PR（OR=4.423， P=0.042），术前甲胎蛋白≤20μg/L（OR=5.939，P=0.008）的初始不可切除HCC患者，手术切除病理标本达到RVTCs≤15%的概率更高。

表1. RVTCs≤15%影响因素的 logistic多元回归分析

（引自《中华肝胆外科杂志》）

近年来，随着临床研究的推进与多学科合作的加强，肝癌患者的生存有了显著的改善。尤其在中国学者的积极推动下，不可切除肝癌的转化治疗正逐渐为改善患者预后带来更多希望。然而，接受转化序贯外科治疗的晚期肝癌患者仍会出现肿瘤复发及因复发而导致的死亡。因此，精确评估患者复发风险并针对性地开展术后随访与辅助治疗，是对患者进行个体化与标准化全流程管理的重要依据。在多种实体肿瘤中，以存活肿瘤细胞比例（RVTCs）评估的病理学反应已被证实与复发和长期生存相关。但对于肝癌而言，以RVTCs作为预后预测指标以及据此进行预后分层的临界值仍尚待确立。既往肝癌新辅助治疗和转化治疗研究提示，达到主要病理学反应（MPR）的患者预后要显著优于未达MPR的患者，但不同研究采用的MPR临界值并不统一（≤10%或≤30%等），定义上存在的差异也为研究和数据的总结带来了挑战。

结合团队既往研究与临床应用经验，《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识 （2021版）》推荐术后病理完全缓解的患者给予原ICIs治疗6个月，病理部分缓解的患者给予原靶免联合方案6-12个月。本研究辅助治疗策略与共识推荐一致，结果显示，基于转化序贯外科切除后的肝癌标本病理评估，病理完全缓解的患者无论是术后无复发生存还是总生存，均优于非完全缓解组，即使后者使用了更高强度、更长时间的术后辅助治疗方案。这再次验证了RVTCs作为转化治疗患者预后预测指标的可行性。

在此基础上，本研究以ROC曲线确定的15%作为RVTCs最佳临界值时，RVTCs≤15%组的无复发生存时间和总生存时间均优于RVTCs>15%组。较高的存活肿瘤细胞比例或提示肿瘤的耐药性和转移灶可能并不局限于原发灶周围。对这类患者，探索更有针对性、更敏感的辅助治疗干预方案或是进一步提升生存的突破口。

此外，本研究表明，伴 HBV感染、术前 mRECIST 评估为CR或PR，术前甲胎蛋白≤20 μg/L的患者，手术切除标本达到RVTCs≤15% 的概率高。因此，在手术切除前评估转化治疗效果以及手术时机的合理性方面，这些指标或可发挥价值。

当前，以靶免±局部治疗为主要方案的转化治疗仍有包括”获益患者怎么筛“、“最佳方案怎么选“、“手术时机怎么定”以及”术后辅助怎么治“等一系列亟待探讨的争议与挑战。本研究，连同团队前期已报道的关于转化后”辅助治疗结局“、”远期生存获益“等研究结果，在证实转化治疗价值的同时为回应转化治疗热点关切提供了一定的参考。随着随访时间的延长、纳入样本的扩大，以靶免为基础的转化治疗领域将形成更具参考价值的证据链，为转化治疗走向“规范化、同质化、体系化”提供助力。

专家简介

卢实春

主任医师，教授，博士，博士生导师

国务院特殊津贴专家

现任中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部学术主任

中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会主任委员

中华医学会器官移植分会第九届委员

北京医学会器官移植分会副主任委员

全军器官移植专业委员会常务委员

中华肝胆外科杂志副总编

中华外科杂志、中华器官移植杂志、中华肝脏病杂志编委