截至2023年，全球有超过100种不同的基因、细胞和RNA疗法获得批准上市；同时，超过3700种疗法处于临床前和临床开发阶段。本文介绍了这些细胞&基因疗法的分布、特点及现状，以初探未来应用前景及走势！
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全球药物研发管线现状
据Pharma projects数据库信息汇总，截至2023年6月，全球生物制药行业管线中有3771种细胞和基因疗法正在积极开发中。其中，2070种药物（55%）属于基因治疗类，1989种（53%）属于细胞治疗类，另外910种（24%）属于RNA类。PS：基因、细胞和RNA治疗分类并不是相互排斥的，因此这些总数并不是总和。
图1 基因治疗&细胞治疗&RNA治疗
信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.001
在所有公开的3771种候选药物中，1083种（29%）处于临床开发阶段，这一比例在3种药物类型中较相似。当然，理论上来说，相当一部分的临床前候选药物不会在公开来源中披露，故临床前产品的真实数值会偏大，而临床开发品种的比例会相对更小一些。
图2 临床积极的基因-细胞-RNA药物统计
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全球基因疗法现状
基因治疗，从分类来看，需要区分基因治疗本身是否为药物，或者说通过基因修饰来产生药物，相当于“体内基因治疗”与“体外基因修饰细胞治疗”。
基因修饰细胞疗法是最常见的基因疗法类型，总共有1150种正在开发中（占基因疗法总数的56%）；涉及遗传物质转移的基因疗法为第二大类（719种，占所有基因疗法的35%），体内基因编辑相对数量最少（201种，占全部基因疗法的10%）。
基因疗法可以通过多种不同方式进行递送，包括病毒载体、非病毒载体和物理方法（如电转染、LNPs）。目前为止，病毒是最常使用的载体，占已知递送方法基因治疗的90%以上。基于较低的先天免疫原性，现阶段腺病毒（AAV）研究最多。另，在需要基因组整合的离体开发中，慢病毒通常用作载体，可在细胞分裂后继续进行基因表达，如用于治疗地中海贫血和镰状细胞病的betibeglogene autotemcell，但治疗费用高达280万美元。PS：细胞和基因疗法的治疗费用通常非常高昂，动辄高达100-300万美元。
图3 基因治疗分类及研发占比
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适应症领域方面，肿瘤是基因治疗的重要方向，占全部2233项试验中的1776项（80%），主要是基于修饰的细胞治疗癌症，如热度最高的血液瘤领域的CAR-T，这种细胞疗法在非肿瘤适应症的临床研究非常少。另，体内基因治疗方法，在治疗领域的范围内存在更大的多样性，但肿瘤仍然是体内基因转移治疗最常见的临床方向。同时，眼科尤其是罕见的遗传性视网膜疾病，也是临床研究的一个热门领域。
图4 基因治疗的临床试验领域分布
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全球细胞疗法现状
当前，基因修饰的细胞疗法在数量上超过未修饰的细胞疗法，前者为1150种（58%），后者为839种（42%）。其中，CAR-T方法最为普遍，占行业内积极细胞项目的30%，尤其是靶向CD19的CAR-T；同时，众多生物制药公司正在开发针对多种不同抗原的疗法，包括BCMA、CD22、间皮素等。目前有142个积极的同种异体CAR-T项目正在开发中，其中部分关注度较高的项目已处于II期开发阶段。
除了CAR-T，最常见的基因修饰细胞疗法还包括TCR-T和CAR-NK。截至2023年6月，有146种TCR-T疗法和88种CAR-NK疗法正在开发中。这两种治疗方法均不如CAR-T成熟。2022年1月，里程碑地位的TCR类药物tebentafusp首次获得FDA批准，临床用于转移性葡萄膜黑色素瘤的治疗。PS：TCR-T与CAR-T有明显的区别，因为它们不局限于细胞表面表达的抗原，还可以扩展到细胞内抗原，从而治疗实体瘤。但，TCR-T需要MHC参与识别这些抗原，因此面临HLA基因等位基因多样性的挑战。
图5 细胞治疗分类及研发占比
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如上所述，基因修饰细胞疗法几乎专门用于肿瘤适应症，然而对于非基因修饰细胞疗法，治疗领域的广度值得关注，尤其是自身免疫和炎症（475种）、中枢神经系统（257种）和传染病（213种）中也有大量积极的细胞治疗试验。这些疾病包括移植物抗宿主病、骨关节炎、疼痛等疾病，以及大量的涉及干细胞疗法的COVID-19试验。
图6 细胞治疗的临床试验领域分布
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全球RNA疗法现状
相对于上述的基因疗法和细胞疗法，RNA疗法的研究相对较少，目前有910种基于RNA的疗法，576种（63%）是使用RNA来调节蛋白质的翻译和作用，其余的334种（37%）是基于信使RNA的直接编码序列在体内被核糖体翻译成蛋白质，并基于此来设计疫苗（如SARS-CoV-2）。在334种基于mRNA的产品中，199种开发方向为提高免疫反应，而其余的药物设计并开发为产生治疗性蛋白质。
在RNA治疗的非编码队列中，RNA干扰（RNAi）治疗的数量与反义寡核苷酸（ASO）治疗的数量为277：191，相对而言，新的RNAi产品开发的速度更快。ASO是更成熟的技术，是依赖于与pre-mRNA目标长度匹配的单链核酸序列。而RNAi依赖于小干扰RNA（siRNA）的双链片段来利用在基因表达中具有天然和重要作用的RISC复合物来诱导切割。此外，还有一些microRNA（miRNA）、短激活RNA（saRNA）、环状RNA（cRNA）和转移RNA（tRNA）等。同时，RNA在治疗上还有另一种用途，即向导RNA（gRNA），这是基于CRISPR基因编辑的重要组成部分。
图7 RNA治疗分类及研发占比
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较上述的基因治疗和细胞治疗，RNA药物的临床适应症分布非常广。非编码RNA药物的适应症领域主要集中于肿瘤、中枢神经系统、心血管、传染病。当然，绝大多数RNA药物试验是用于治疗或预防传染病，尤其是大流行的COVID-19；此外，mRNA在其他传染病中的临床研究还包括流感、巨细胞病毒（CMV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）。
图8 RNA治疗的临床试验领域分布
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前景及未来视角
综上，目前已有＞3700种候选药物用于细胞和基因治疗领域，每年启动的新试验＞1000项，更具潜力的细胞和基因疗法正在不断发展和多样化。
细胞和基因治疗在过去的新冠大流行背景下，发挥了重要的作用，也验证了RNA疫苗的效力，但相较于小分子药物、抗体类药物、乃至目前高热的多肽药物，细胞和基因疗法的空间还很大，且存在相对高一些的技术门槛。
但无论是从治疗理念、全球推进，以及我国国家层面的重视程度来看，细胞和基因治疗无疑将是一项有长期技术突破需求的领域，虽有很大难度，但不可不关注。
参考：
1. Current state of U.S. Food and Drug Administration regulation for cellular and gene therapy. doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.06.004, http://dx.doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.03.005.
2. The State of Cell and Gene Therapy in 2023. doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.001
3. Pharma projects数据库
4. https://db.yaozh.com/other/vip
