作者：杨子萱 张卉 吴焕文 梁智勇 张煜涵 庞钧译 冯瑞娥

第一作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科（现在华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院病理科）

通信作者：冯瑞娥，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科

引用本文: 杨子萱, 张卉, 吴焕文, 等. 干燥综合征继发肺轻链沉积病的临床病理特点回顾分析 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(6) : 535-541. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231013-00229.

摘要

目的

分析干燥综合征（Sjögren′s syndrome，SS）继发的肺轻链沉积病（pulmonary light chain deposition disease，PLCDD）患者的临床、影像及病理特征，提高疾病认识水平。

方法

回顾性分析2009年至2023年中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理诊断的23例PLCDD患者临床资料，筛选出其中11例SS继发的PLCDD，患者中位年龄51岁，年龄范围36~74岁，10例为女性，1例为男性，总结本病的临床、影像及病理特征。

结果

11例高分辨率CT（HRCT）均表现为双肺多发结节，10例可见囊性病变，6例囊壁或囊内可见血管伴行。11例患者显微镜下均表现为肺组织内无定形均质粉染物质沉积，刚果红染色阴性，血管壁受累常见，且伴多少不等的淋巴、浆细胞浸润及多核巨细胞反应，6例伴有囊形成，1例伴肺淋巴瘤。11例均未发现肺外脏器受累。10例接受激素和（或）免疫抑制剂治疗，1例1年后更换为硼替佐米联合地塞米松（BD）方案，平均随访50个月，5例临床和（或）HRCT稳定，2例HRCT缓解，2例HRCT进展。

结论

SS继发的PLCDD多见于中年女性，常局限于肺；HRCT以双肺多发结节和薄壁囊为特征；病理表现为刚果红阴性的非淀粉样物质沉积及SS相关肺间质改变；总体预后较好，少数需警惕淋巴瘤。

轻链沉积病（light chain deposition disease，LCDD）是由淋巴浆细胞肿瘤或增殖性疾病导致免疫球蛋白轻链在组织或脏器内沉积，引起器官功能受损的罕见疾病。LCDD常为多系统受累，最常累及肾、心脏、肝脏等，多就诊于血液科或肾内科。发生于肺部的少见，其可以是系统性LCDD的一部分，也可单独累及肺，后者多就诊于呼吸科。由于缺乏其他器官受累的证据，甚至在血、尿中的轻链蛋白检测也均为阴性，病理刚果红染色也表现为阴性，造成临床及病理诊断困难。目前国内仅2篇文献报道［1, 2］，且涉及病理的内容较少。本文回顾性分析11例干燥综合征（Sjögren′s syndrome，SS）继发的肺轻链沉积病（pulmonary light chain deposition disease，PLCDD）患者的临床病理资料，总结病例特点，复习相关文献，以提高临床及病理医师对该类疾病的认识水平。

对象与方法

1. 资料收集：回顾性搜索中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科电子信息系统，共获取2009年9月至2023年7月病理诊断为PLCDD的23例患者临床病理资料，筛选出其中SS继发的PLCDD患者11例，年龄36~74岁（中位年龄51岁），其中10例为女性，1例为男性。SS诊断符合2002年美国-欧洲共识会议（AECG）和（或）2016年美国风湿病协会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准，所有病理切片均由2位高级职称病理医生重新阅片。2. 方法：所有标本经4%甲醛溶液固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色后在光镜下观察，刚果红染色后在光镜及偏振光镜下观察。7例标本进行了免疫组织化学染色（EnVision两步法），一抗为AE1/AE3、CD3、CD20、CD21、CD38、CD138、Bcl-2、Bcl-6、Ki67、κ、λ；刚果红染色偏振光镜下出现苹果绿双折光，为阳性，未出现为阴性。

结果

1.临床资料：所有患者均首诊于呼吸科，既往9例存在SS病史，本次入院后新确诊SS 2例，发病至确诊SS时间最长20年（0~240个月，平均53个月）。7例存在口干和（或）眼干表现，11例抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性，3例唇腺病理淋巴细胞灶≥1，3例腮腺造影阳性，2例角膜染色阳性，1例唾液流率低下。4例患者无呼吸系统症状，为体检发现肺部异常就诊于呼吸科，3例间断性咳嗽，2例活动后气促，2例间断性咯血，2例间断性发热（表1）。

2.实验室检查：8例患者行血和（或）尿游离轻链（Free light chain，FLC）检测，FLC-κ和（或）λ升高6例，均正常2例；κ：λ正常5例，升高2例，降低1例。9例有血和（或）尿免疫固定电泳（immunofixation electrophoresis，IFE）M蛋白检测，其中6例正常，2例IgGκ型阳性（1例病理证实合并淋巴瘤；另1例为13年前一过性阳性，之后多次复查阴性），1例术前1个月IgGλ型一过性阳性，之后多次复查阴性。3.肺功能检查：7例患者行肺功能检查，1例肺功能正常，3例为阻塞性通气功能障碍伴弥散功能降低，3例为弥散功能降低（表1）。4.影像学特征：所有患者均行胸部高分辨率CT（HRCT）检查，均表现为双肺多发结节，10例伴薄壁囊。囊及结节大小不等，圆形、椭圆形或不规则形，无分布优势；结节2个或多个，最大3.6 cm，5例结节伴钙化，1例伴空洞；9例为多发囊，2例囊伴融合，6例囊壁或囊内见伴行血管影；其他：8例伴磨玻璃、斑片影和（或）索条影，1例伴大片边界不清实变影，3例伴支气管扩张，1例伴支气管壁增厚，5例伴双侧胸膜增厚，1例伴纵隔淋巴结肿大。5例行PET/CT检查，其中3例肺结节标准摄取值（standard uptake value，SUV）分别为0.8、2.1、2.5，2例病历仅提示代谢轻度增高，未查阅到具体数值（表1，图1）。

图1 患者典型高分辨率CT表现，图1A可见双肺多发薄壁囊，圆形或椭圆形，右肺囊壁（横箭头）和囊内（竖箭头）见血管伴行；图1B可见双肺多发囊和结节，左肺囊可见融合（竖箭头），囊壁一侧见结节（横箭头），右肺见多个囊和一个结节（竖箭头）；图1C可见双肺多发囊及磨玻璃影、斑片影及大片边界不清实变影（斜箭头），合并肺MALT淋巴瘤 图2 患者典型病例表现，图2A可见肺组织内见圆形结节，周围伴淋巴细胞浸润 HE低倍；图2B可见无定形均质粉染物质片状、团块状沉积，可见裂隙，周围伴多核巨细胞反应 HE中倍；图2C可见血管壁见粉染物质沉积，伴管壁增厚、管腔狭窄 HE中倍放大；图2D可见肺组织内不规则结节及囊腔形成 HE低倍（插图：箭头处囊壁粉染物质沉积 中倍放大）；图2E可见SS相关肺间质改变：肺间质淋巴细胞浸润伴囊形成 HE低倍放大；图2F可见淋巴细胞沿小气道分布，形成慢性细支气管炎，并见淋巴滤泡形成（箭头处），提示SS肺部受累 HE低倍放大5.病理特征（表2）：9例患者为外科胸腔镜肺活检，1例为经皮穿刺肺活检，1例经支气管镜肺活检。9例外科肺活检标本大体均可见灰白或灰黄结节，数量1~5个，最大径0.2~2.5 cm（表1）。显微镜下，结节圆形、椭圆形或不规则形，结节内见无定形均质粉染物质（图2A），呈片状、团块状、粗绳索样，结节内及周围伴多少不等的淋巴细胞、浆细胞浸润及多核巨细胞反应（图2B）。9例均可见血管壁及细支气管壁粉染物质沉积（图2C），伴血管管壁增厚、管腔狭窄及不等量的慢性炎症浸润。3例伴钙化，1例伴骨化。6例见囊形成，囊大小不等，有些位于结节内，有些与结节毗邻，或位于周围肺组织，囊壁部分见衬覆细支气管上皮，部分为断裂的肺泡壁构成，部分囊壁见粉染物质沉积及纤维化（图2D、E）。2例伴肺出血。另外，9例患者在周围肺组织均可见多少不等的淋巴细胞、浆细胞浸润（图2E），部分见淋巴滤泡形成，并累及小气道，形成慢性细支气管炎（图2F），伴细支气管扩张；4例细支气管壁见淋巴滤泡形成呈滤泡性细支气管炎表现；1例病变弥漫分布呈淋巴细胞性间质性肺炎表现。1例经皮穿刺肺活检，显微镜下见弥漫性均质粉染物质沉积。1例经支气管镜肺活检表现为肺间质及血管壁绳索样粉染物质沉积，伴慢性细支气管炎。11例患者粉染物质刚果红染色偏振光下均未见双折光性。

6.病理诊断：11例患者均符合肺轻链沉积病，其中1例结合免疫组化及基因检测结果诊断肺轻链沉积病合并肺黏膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞（MALT）淋巴瘤。7.最终诊断：11例患者经详细的系统性检查，包括肾脏、心脏、肝脏、血液系统、神经系统，均未发现肺外器官系统受累。结合临床病史、影像特征以及病理诊，断为SS继发PLCDD，其中1例合并肺MALT淋巴瘤。8.治疗：10例患者均接受激素和（或）免疫抑制剂治疗；其中1例于1年后经多学科会诊更换为硼替佐米联合地塞米松（BD）方案化疗；1例放弃治疗。9.随访：10例经门诊电子病历系统和（或）电话随诊，平均随访时间为50个月（范围为3~135个月）；5例临床［症状和（或）M蛋白检测］及HRCT稳定，1例HRCT结节缩小，1例HRCT结节减少，1例HRCT结节数量略增多，1例HRCT结节大小进展；1例死亡（表1）。

讨论

免疫球蛋白轻链在组织内沉积有两种形式：AL型淀粉样变（amyloid immunoglobulin light chain，AL）和LCDD。两者显微镜下形态相似，HE染色均为无定形均质粉染物质，但AL型淀粉样变因其分子具有β折叠结构，故刚果红染色偏振光下显示双折光，电镜下为无分支8~10 nm细纤维、网状结构；而LCDD分子不具有β折叠结构，偏振光下无双折光，电镜为无定型颗粒或球形电子密度沉积［3］。因电镜检查耗时较长，且标本固定方式不同，较少用于临床。近年来，质谱检测技术开始应用于淀粉样变与LCDD的诊断，两者最显著的区别是LCDD中没有载脂蛋白E、血清淀粉样P物质等［4］，但该方法尚未普及。第五版WHO淋巴造血系统肿瘤分类中，LCDD归属于单克隆免疫球蛋白沉积病，定义为继发于浆细胞肿瘤或少见情况下的B细胞肿瘤，由非淀粉样单克隆免疫球蛋白在组织中沉积所引起的疾病。引起LCDD的原发病多为浆细胞骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、淋巴浆细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等；罕见情况下，可见于自身免疫性疾病，特别是干燥综合征，此外还有硬皮病、AIDS等［3，5, 6］。本文总结分析11例继发于SS且局限于肺部的LCDD（PLCDD）。干燥综合征（Sjögren′s syndrome，SS）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺损伤为特征。SS也可累及腺外器官，肺受累往往被低估，却是其最严重的并发症之一。9%~20%的SS累及肺，病理表现包括一系列淋巴组织增生性病变、气道疾病及各种类型的间质性肺炎，肺受累可能在SS确诊前就已经存在［7］。与之相符，本文10例患者显微镜下均可见SS肺部受累的证据，即肺间质淋巴细胞、浆细胞浸润，小气道扩张，慢性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、淋巴细胞性间质性肺炎等，并可见囊形成，但其中2例患者入院后完善相应检查及血清学检测才确诊SS。查阅PubMed、万方及中国医学期刊全文数据库等相关文献［1, 2, 3, 4, 5，8, 9, 10］，截至2023年8月22日，SS继发的PLCDD累计报道不足30例，本文11例是目前最大的样本量。本文SS继发的PLCDD中位年龄51岁，女性∶男性为10∶1，可无呼吸系统症状，或出现咳嗽、气促、咯血等，临床症状及肺功能检查均缺乏特异性，这与既往文献结论相一致。本文SS继发的PLCDD的HRCT有较特征性表现，即双肺多发结节和薄壁囊，无分布优势，结节及囊大小不等，类圆形或不规则，囊壁或囊内可见血管伴行，囊可有融合，进展缓慢。文献报道也与本文结果一致［4, 5，8, 9, 10］。因此，SS患者随诊中，如有上述肺部HRCT表现，应考虑到继发PLCDD的可能性。然而，上述影像并不特异，尚需与肺淀粉样变、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴细胞性间质性肺炎等鉴别。本文5例PET/CT均显示SUV轻度增高，2例提示炎症性病变可能性大。与本文一致，一项来自梅奥诊所的研究中，PLCDD的PET/CT的SUV多为较低摄取，中位数为2.2（范围1.9~6.0）［5］。总结本文11例SS继发的PLCDD病理特点，最显著的组织学改变为肺内单发或多发的结节及囊形成，破坏肺组织结构，结节由大量无定形均质粉染物质组成，常累及血管壁，支气管壁亦可受累，类似于淀粉样变，但刚果红染色阴性，可伴钙化及骨化，结节内及周围有多少不等的淋巴细胞、浆细胞浸润及多核巨细胞反应，本文6例行免疫组化显示浸润的淋巴细胞、浆细胞为多克隆性。此外，结节以外肺间质可见淋巴细胞、浆细胞浸润伴淋巴滤泡形成，多发的慢性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、淋巴细胞性间质性肺炎等，与SS肺累及病理改变一致。除临床及实验室检查外，这些病理组织学表现是诊断SS继发的最重要线索。本组患者中，例11患者结合免疫组化及基因重排结果确诊合并肺MALT淋巴瘤，病程中血IgGκ型M蛋白阳性，HRCT表现为肺部大片边界不清实变影，提示M蛋白检测阳性需警惕淋巴瘤可能；该例同时伴FLC比例升高，有文献提出FLC比例异常可作为预测淋巴瘤更为敏感的生物标志物［11］；而例1患者FLC比例降低，随诊HRCT结节大小略进展，提示FLC比例异常可能对疾病进展有提示意义，但需要更多数据支持。本文5例SS继发PLCDD轻链物质免疫组化κ、λ表达不一致（表2），这可能与染色技术、轻链蛋白难以着色等因素有关。回顾既往文献，仅1篇［8］对3例SS继发的PLCDD给予了详细的免疫组化结果，显示轻链物质κ阳性而λ阴性。少数质谱分析［4, 5］显示SS继发的PLCDD轻链物质以κ型为主，但多数病例同时伴发淋巴瘤。对于未伴发淋巴瘤的病例中轻链物质κ、λ的表达情况，可能需要更多的数据积累。SS继发的PLCDD的发病机制目前尚不明确。SS作为淋巴组织增生性病变，进展为淋巴造血系统肿瘤的潜能已为临床医生所熟知，这一过程涉及慢性抗原刺激，免疫监视缺陷，遗传和（或）环境易感性等因素，最终触发了淋巴浆细胞发育不良或克隆性增殖，SS患者血清和尿液中M蛋白及其游离轻链的阳性率增加［12］。造成轻链蛋白沉积于肺部的原因可能是多方面的，结合文献［13, 14］，推测可能与轻链蛋白分子可变区的突变，影响了蛋白质的构象，致使其稳定性下降，外加肺组织微环境的影响、电荷作用、pH值等因素，共同促成了轻链蛋白的沉积和聚集，进而影响肺功能。SS继发PLCDD肺组织囊性变常见，囊可位于结节内，HRCT上显示结节空洞可能与此有关，囊也可与结节毗邻，或随机分布于周围肺。囊形成的机制尚不明确，一方面可能与轻链沉积相关，轻链周围巨噬细胞募集并产生大量基质金属蛋白酶，导致细胞外基质的降解和弹性溶解［15］；另一方面，SS累及肺部时，气道壁淋巴组织增生，压迫管腔使其狭窄，形成“单向阀门”，以及肺泡壁的破坏，均可导致囊的形成［16］；故囊壁可衬覆细支气管上皮，或由断裂的肺泡壁构成，伴或不伴粉染物质的沉积及纤维化。鉴别诊断：SS继发的PLCDD需要与肺淀粉样变、系统性血管炎、真菌感染等鉴别。本组患者中例7曾误诊为真菌感染及血管炎，长期未确诊。（1）肺淀粉样变：无论是影像学表现还是病理HE形态，均与PLCDD非常相似，使用刚果红染色可进行区分，电镜及质谱法也是鉴别的可靠工具。（2）系统性血管炎：PLCDD显微镜下常有血管累及，表现为血管壁增厚、管腔狭窄以及淋巴细胞、多核巨细胞浸润，需要与系统性血管炎（如GPA、EGPA）鉴别。后者无轻链物质沉积，且多伴有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，有血ANCA阳性及其他系统病变。（3）真菌感染：PLCDD常有多核巨细胞、淋巴细胞浸润，与真菌感染相似。肺真菌感染通常伴有坏死或中性粒细胞浸润，特殊染色可见病原菌，而无轻链物质沉积。（4）肺透明变性肉芽肿：结节由致密、成层的嗜酸性胶原束组成，而非免疫球蛋白。（5）硅结节：呈同心圆状纤维化，含碳素和针状双折射颗粒，偏振光显微镜下容易区分。（6）纤维化型肺结节病：可有致密的透明纤维化，但周围常可见典型结节病样肉芽肿。系统性PLCDD多需要在血液科或肿瘤科接受化疗［17］。因疾病罕见，SS继发的PLCDD目前缺乏指导性治疗方案，通常仅针对原发病SS进行治疗，也有使用化疗，或未经治疗仍预后良好的病例［5，10］。本文10例患者均使用激素和（或）免疫抑制剂，平均随访50个月，多数成功控制疾病进展，病情稳定，这与既往文献［4, 5，8, 9, 10］结果一致。本组例7患者治疗1年未能控制病情，改为BD方案，症状好转，推测可能与潜在的异常克隆性浆细胞的去除，减少了轻链的合成和分泌有关。总之，SS继发PLCDD病变罕见，常缺乏系统性表现，对单独累及肺部的LCDD应筛查是否患有SS，并与淀粉样变等其他囊性疾病鉴别。SS病史及SS相关肺间质病理改变对诊断具有重要提示意义。规范治疗总体预后良好，进展缓慢，但病程中应积极监测，警惕潜在的恶性血液病。