2022年中，一款全口服 HBV/HDV 进入抑制剂出现在临床阶段生物技术公司（Assembly Biosciences）的新药管道中。在2022年美国肝病学会年会（AASLD2022）前夕，研究人员介绍了这款临床前阶段乙肝新药的最新进展。

乙肝2022年美肝会前，一类新型高效进入抑制剂，发现及临床前特征

该研究指，一类新型高效小分子乙肝与丁肝病毒进入抑制剂的临床前特征分析。研究人员介绍，慢性HBV感染（cHBV）与HDV感染（cHDV）分别影响全球约 2.96 亿和 1200 万患者。HDV是一种卫星病毒，需要HBV包膜才能感染肝细胞。

相较于单纯的cHBV患者，cHDV患者的的病毒性肝炎更严重且疾病进展更快。Bulevirtide（BLV），是一种干扰乙肝病毒与丁肝病毒受体牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)的多肽，已于2020年在欧洲有条件批准用于治疗cHDV患者。虽然，BLV在临床试验中显示出安全性和有效性，但它需要每日注射。

在本研究中，研究人员描述了一类新型口服小分子药物的临床前概况，它能够有效地抑制 HBV 和 HDV 的进入。研究人员使用 ELISA 方法在受感染的 HepG2-NTCP 细胞以及原代人肝细胞（PHH）中测量细胞外 HBeAg 的 EC50s。在人血白蛋白和α-酸性糖蛋白培养的被感染的 HepG2-NTCP 细胞中测定了蛋白调节EC50s。

在 HEK293 细胞中测量荧光标记的胆汁酸摄取量，以确定对 NTCP 依赖性胆汁酸吸收的影响。在人类和啮齿动物（鼠）的肝脏微粒体（LMs）和 PHHs 中评估了代谢稳定性。进行了药动力学（PK）研究。

研究人员选择了三种结构不同的化合物进行分析，以收集基准数据。结果表明，所有化合物对 HepG2-NTCP细胞（EC50 2.3 - 8.2 nM）和PHH（EC50 9.8 - 163 nM）都有强效抑制作用。在功能性血清转移试验中，观察到抗病毒效力的降低（约10倍）。这些化合物抑制了 NTCP 依赖的胆汁酸吸收（NTCP IC50 20 - 30 nM）。

所测试的化合物，在啮齿动物LMs（mLM CLint 16 - 77 mL/min/kg 和 rLM CLint 19 - 23 mL/min/kg）和人类LMs（CLint 8 - 28 mL/min/kg）以及 PHHs （CLint 5 - 16 mL/min/kg）中，表现出中等至高的代谢稳定性。观察到良好的生物利用度（小鼠为19-105%，大鼠为32-186%），小鼠的终末半衰期为 1-5小时，大鼠为 1-2 小时。

本研究结论：研究人员介绍，发现了一类新型强效、口服生物可利用的HBV与HDV进入抑制剂，具有类似药物的特性。这一系列化合物的先导优化研究正在进行中，重点是提名一款可用于评估cHBV与cHDV治疗的新药开发项目。

小番健康结语：这是在本届美肝会前夕，Assembly Bio公司其中一款在研乙肝新药最新临床前进展。虽然在HBV/HDV进入抑制剂开发方向，已有吉利德的Bulevirtide（BLV），并已于2020年批准在欧洲有条件用于cHDV感染，但这是一款需要每日注射的新药；

Assembly Bio在本届美肝会上描述的也是一种HBV/HDV进入抑制剂，但采用的是全口服给药方式。Assembly Bio的现阶段目标是，在这些化合物中尽快提名一种候选药物用来针对慢性乙肝/丁肝治疗的创新药开发。