8月30日，强生宣布向FDA提交生物制品许可申请 (BLA)，寻求在全球范围内首次批准FcRn单抗Nipocalimab用于治疗全身性重症肌无力 (gMG) 患者。 自2021年艾加莫德（Efgartigimod）作为全球首款FcRn拮抗剂获批上市，揭开了FcRn靶点在治疗MG的神秘面纱，众多药企快速跟进研发，Nipocalimab将是FcRn赛道迎来第三款创新药物，也是强生在自免领域的又一款重要产品。 1 FcRn：自免领域新兴热门靶点 自身免疫疾病又被患者称之为“不死的癌症”，主要包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、银屑病、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮等，自免疾病发病机制复杂，需长期用药，耐药性、依从性等问题比较普遍，常常需要更新换代，这也推动着自身免疫疾病药物行业的持续发展。 近十年，自免领域形成了一个潜在市场空间不亚于肿瘤领域的超级赛道，即便医药寒冬下，行业对自免靶向药物的研发兴趣依然日益高涨。自免领域的新兴靶点更是在众多企业的追逐下不断涌现，FcRn便是其中之一。 FcRn是一种能够与免疫球蛋白G（IgG）抗体结合的细胞表面蛋白，在全身中都有广泛表达，可以保护IgG抗体免受溶酶体降解，从而延长IgG抗体在体内的半衰期。因此，通过阻断FcRn和IgG抗体的结合，可以加速有害自身抗体在体内的清除。 许多自身免疫病的致病机制正是其自身抗体，FcRn可治疗已知由致病IgG 抗体驱动导致的自身免疫性疾病，包括全身性重症肌无力（gMG）寻常性天疮（PV）、原发免疫性血小板减少症（ITP）、慢性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）等，因此FcRn靶向药物可以达到治疗这些自身免疫性疾病的目的。 FcRn靶点在自免领域初次成功是在重症肌无力（MG）上，2021年12月，Argenx的Efgartigimod获得FDA批准上市的首发适应症便是用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力（gMG）。 随后，FcRn吸引众多海内外企业入场，研发不仅围绕gMG，还不断向其他自免疾病延伸，目前FcRn已成为自免领域的热门靶点之一。 2 BIC挑战FIC FcRn的兴起以重症肌无力（MG）为突破口，很大程度上也是因为重症肌无力市场前景广阔，另外还因为目前尽管针对MG治疗的传统药物例如胆碱酯酶抑制剂、激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白等有不少，但是现有疗法在疾病控制、长期安全性等方面均存在不足，FcRn拮抗剂作为新兴的靶向疗法一问世就备受青睐。 作为first-in-class 的FcRn靶向药，Efgartigimod上市之后商业化表现可圈可点，仅靠gMG，2022年的销售额就达4亿美元，2023年便已经跨入进入10亿美元俱乐部，达到11.91亿美元。 根据Argenx的财报，Efgartigimod 2024Q2加速放量，销售额为4.78亿美元，同比增长78%，Argenx也因此在 2024Q2实现盈利2900万美元，扭亏为盈。 除gMG，Efgartigimod 目前正在开展治疗原发性免疫性血小板减少症、治疗寻常型天疱疮/落叶型天疱疮、慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病等其他自免适应症的试验。 Efgartigimod的成功，使得其他入局FcRn的企业加码研发，在第二款FcRn拮抗剂（2023.06获批）洛利昔珠单抗（Rozanolixizumab）上市后一年多后，强生也将撞线。 强生的Nipocalimab被认为是一款潜在“best-in-class”，靶向新生儿Fc受体（FcRn）的抗体疗法。它通过与FcRn结合，让被单核细胞和内皮细胞摄入的自身抗体不会被重新释放到血液中，而是在细胞内被降解。已有研究显示，它可以将血液循环中包括致病自身抗体在内的IgG水平降低超过75%。 此次Nipocalimab上市申请是基于三期临床Vivacity-MG3的数据。在三期临床Vivacity-MG3中，经过24周治疗，Nipocalimab+标准治疗、安慰剂+标准治疗组，重症肌无力日常生活量表（MG-ADL）分别下降4.70、3.25，差值Wie2.45，p值为0.002。重症肌无力量表（QMG）分别下降4.86、2.05，差值为2.81，p值小于0.001。 如果Nipocalimab顺利获批，或将成为Efgartigimod的强有力竞争对手。 3 65亿美元，强生押对下一个自免炸弹？ Nipocalimab最初由AnaptysBi开发，之后卖给了Momenta，2020年8月，强生以65亿美元价格收购Momenta，将Nipocalimab收入囊中。 强生之所以斥巨资收购Momenta，完全是看上了Nipocalimab。在强生收购Momenta之前，Nipocalimab在gMG中开展的一项Ⅱ期临床研究数据已显示，在主要终点方面（重症肌无力日常生活活动量（MG-ADL）表评分），Nipocalimab全部治疗组均显示了评分改善，并显示出较好的安全性和耐受性，并且强生获得Nipocalimab的时候，Nipocalimab已经进入临床III期研发阶段。 自身免疫药物是强生制药板块的第一大业务，显然强生对于自免领域也是投入诸多心血，前有Remicade（英夫利昔单抗），现有Stelara（乌司奴单抗）、Tremfya（古塞奇尤单抗）和Simponi/ Simponi Aria（戈利木单抗）等贡献重要收入。 2023年，Stelara全年销售额高达108.58亿美金，成为业绩的核心支柱，占强生整个制药业务收入的20%（547.59亿美金），2024H1销售53.36亿美元，依旧是强生的营收引擎，但是伴随着Stelara专利到期，虽然也有Tremfya等产品顺利补位，但是对于强生显然还是不够的，更多新的自免产品的接棒对于强生巩固自身在自免领域的地位至关重要。 在引进Nipocalimab之后，强生对于Nipocalimab也是寄予厚望，除了gMG，强生还在推进慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、类风湿关节炎、干燥综合征、温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）、胎儿和新生儿溶血病 (HDFN）等临床试验，其中针对温抗体型自身免疫溶血性贫血也已进入临床III期；针对系统性红斑狼疮进入临床Ⅱ期。 FDA曾授予Nipocalimab用于治疗有高风险出现严重新生儿溶血病（HDFN）的孕妇的突破性疗法认定，此外，用以治疗HDFN、gMG、温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）、胎儿新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）也被FDA授予快速通道资格。 由于Nipocalimab具有治疗多种自身免疫疾病的潜力，今年年初被行业媒体Evaluate列为十大潜在重磅在研疗法之一，强生预计Nipocalimab的销售峰值将达到50亿美元。 4 结语 自免领域疾病种类繁多，全球患者规模庞大，存在巨大未被满足的临床需求，市场空间广阔，对于那些面临专利悬崖、营收陷入瓶颈期的MNC来说，自免确实是坐富矿。 当下，火热的自免药物领域暗流涌动，全球各大药企都在自免市场加码狂奔，强生的Nipocalimab会带来怎样的惊喜？拭目以待 参考资料： 1、《FcRn拮抗剂治疗重症肌无力（综述）》LgG先锋 2、《FcRn：征战自免市场再掀浪潮》药研网 3、《自免新药研发火热，FcRn拮抗剂研发几何？》博药