SGLT2、PD-L1、衰老细胞，这几个名词摆在一起，奇点糕有一种穿越的感觉。

近期，《自然·衰老》杂志发表的一篇论文，发现了降糖明星药SGLT2抑制剂还能抗衰老的另一面。

研究者们发现，SGLT2抑制剂卡格列净可下调衰老细胞PD-L1表达、增强免疫细胞清除衰老细胞。短期卡格列净治疗可有效降低高脂饮食小鼠内脏组织的衰老负荷，改善组织炎症和代谢功能障碍。对早衰小鼠，卡格列净治疗更是能显著延长小鼠寿命。

论文题图

实验中，研究者给小鼠喂食8-10周高脂饮食（HFD）诱导脂肪组织的细胞衰老，随后用卡格列净治疗7天。

短期的卡格列净治疗并没有影响小鼠的体重和性腺白色脂肪组织（gWAT）的重量，也不改变小鼠的摄食和耗氧量，但对胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受有显著的改善效果。

有趣的是，卡格列净有效减少了gWAT和肝脏其他组织中衰老相关标志物SA-β-gal的活性，促炎衰老相关分泌表型（SASP）因子表达也显著降低了。治疗4周后，衰老表型改善更加明显，脂肪组织炎症和HFD诱导的代谢异常都减轻了。

卡格列净可显著减轻HFD诱导的细胞衰老

使用胰岛素治疗小鼠，或者让高脂饮食小鼠恢复正常饮食，虽然也可以改善糖代谢，但并不能够逆转gWAT中SA-β-gal活性上调，说明卡格列净的作用并不是糖代谢改善带来的。

那么是什么原因呢？

分析了小鼠的代谢组学变化，研究者发现，卡格列净治疗显著增加了小鼠血浆中AICAR的水平，这是AMP活化蛋白激酶（AMPK）的主要代谢物之一。与之对应，在小鼠gWAT和肝脏中也观察到了磷酸化AMPK水平的上调。

这里就轮到PD-L1的登场了。

此前就有研究发现，在某些衰老细胞群中，存在PD-L1的表达，且抑制了免疫细胞对衰老细胞的清除。PD-L1表达水平高的衰老细胞，SASP因子表达水平也更高，表现出更严重的衰老表型。

而AMPK活化能够下调PD-L1表达，连上了！

分析可见，卡格列净治疗显著减少了高脂饮食诱导的衰老细胞PD-L1表达，并逆转了组织中NK细胞、CD8+T细胞的减少。使用CD3中和抗体会削弱卡格列净的抗衰作用，也证实对衰老细胞的清除有T细胞的参与。

卡格列净可减少PD-L1表达，增加免疫细胞数量

最后，研究者测试了SGLT2抑制剂对衰老表型整体的作用。

Zmpste24敲除小鼠所具有的生长迟缓、脱发、肌无力、骨质疏松和过早死亡表型，与哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）很类似。从12周龄开始用卡格列净治疗Zmpste24敲除小鼠，可显著延长小鼠寿命。

卡格列净显著延长了早衰小鼠寿命

用卡格列净治疗50周龄的正常小鼠20周，也可以发现小鼠的握力等身体机能显著改善，gWAT的衰老标志物水平降低。

卡格列净可改善中年小鼠的衰老指标