本文来源：中华消化杂志, 2024,44(3) : 187-190. 本文作者：于雪华 张宁 吴婧 孙惠 赵云红 刘改芳 急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常见的消化系统疾病，80%～85%的患者病情较轻，一般在几天内康复，10%～20%的患者会发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)。SAP病死率高达15%～35%，严重威胁患者的身体健康。肥胖是AP发病的独立危险因素，临床研究表明肥胖会导致AP发病率和病死率增高，肥胖人群发生SAP的风险比非肥胖人群高2～3倍。脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织，被认为是炎症发生的关键部位。 脂肪组织不仅是主要的脂肪储存库，还可分泌各种蛋白质和激素类物质，被称为脂肪因子，如抵抗素、瘦素、脂联素、内脂素等，这些脂肪因子通过促进或抑制炎症反应参与AP的发生和发展。此外，脂质代谢也发挥着重要作用，过量的甘油三酯分解代谢产生游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)，对胰腺组织有直接毒性作用，引起胰腺微循环障碍，导致AP发生，并通过促进炎症反应加重AP。本文拟探讨脂肪因子和脂质代谢在AP发生和发展中的作用及其机制，为AP的预防和治疗提供潜在靶点。 一、脂肪组织与AP 脂肪组织占健康个体体重的20%～28%，该占比因个体性别和能量状态而异。我国定义体重指数≥28 kg/m2为肥胖，肥胖者的脂肪组织占比可达体重的80%。人体中的脂肪组织根据功能和颜色不同可分为白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)。WAT较BAT血管和神经更少，脂肪细胞体积更大。WAT含有占据细胞体积>95%的单个脂质液泡，这些液泡所包含的脂质中，90%～99%是甘油三酯，蕴含足够能量以满足人体需求。WAT不仅是主要的脂肪储存库，而且是机体较大的内分泌器官之一，可分泌大量脂肪因子，参与各种代谢、生理信号转导和调节，还可作为炎症介质来源促进AP的发生和发展。构成BAT的脂肪细胞呈多边形，含有多个体积较小的脂质液泡和较多的线粒体，线粒体内含细胞色素，因而BAT呈棕色。与WAT不同，BAT不具有储存能量的功能，而是通过产热消耗能量。成年人体内的脂肪组织主要是WAT，BAT主要存在于新生儿体内，并随年龄增大而减少。 WAT按分布部位分为皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue，SAT)和内脏脂肪组织(visceral adipose tissue，VAT)。SAT约占所有脂肪组织的80%，是主要的脂质储存库，但其脂肪细胞的数量和可扩张性有限，当超过其存储容量时，脂肪开始在SAT之外的区域积聚，称为异位脂肪堆积，常堆积于内脏，即为VAT。脂肪积聚于胰腺中的胰腺腺泡细胞、朗格汉斯细胞等实质细胞，脂肪细胞浸润胰腺组织可形成脂肪胰，与AP的发病和严重程度相关，但目前尚无诊断脂肪胰的统一标准。VAT除了包含脂肪细胞，还包含巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞等几乎所有种类的免疫细胞，具有较高的新陈代谢活性，不断向门静脉循环系统释放FFA和脂肪因子，导致炎症反应和胰岛素抵抗，称为"脂肪毒性"。国内外大量研究显示VAT与AP的发生、发展相关，是AP严重程度的重要预后指标。Gupta等的临床研究显示，纳入VAT的计算机断层扫描严重程度指数评分预测AP严重程度较未纳入VAT者更佳。但部分研究显示VAT与AP严重程度无显著相关性，尤其在老年人群中。目前，大多研究显示WAT，尤其是VAT在AP的发生、发展中起重要作用，脂肪因子和脂质代谢在其中起核心作用，越来越多的人群开始重视脂肪组织中脂肪因子和脂质代谢在AP发生和发展中的作用并探索其机制。 二、脂肪因子在AP发生、发展中的作用及其机制 脂肪因子指脂肪组织中具有分泌功能的细胞如脂肪细胞、巨噬细胞或前体细胞等释放出的蛋白质和激素类物质，具有许多生物活性，参与心血管、癌症、炎症、代谢或胰腺疾病等的发生和发展。抵抗素是近年来研究较多的脂肪因子，研究显示抵抗素可早期预测AP严重程度，与AP患者持续器官衰竭相关，2022年一项meta分析也证实了上述结论。抵抗素可增强细胞内钙离子(Ca2＋)水平、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)磷酸氧化酶活性和核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活性，并促进细胞内活性氧产生和胰腺细胞中的白细胞介素(interleukin，IL)-6表达。此外，抵抗素可诱导促炎细胞因子、细胞黏附分子-1表达，也可通过诱导趋化因子和单核细胞趋化蛋白-1表达，趋化白细胞向炎症部位募集。AP患者脂肪组织内的免疫细胞和脂肪细胞可分泌大量抵抗素促进炎症反应，从而加重AP。 瘦素主要由脂肪细胞分泌，其作为一种免疫调节剂在炎症反应中起着十分重要的作用。有基础研究显示，瘦素是免疫细胞的强效化学趋化剂，可使单核细胞和巨噬细胞向脂肪组织聚集；瘦素可刺激B细胞、单核细胞转化为促炎表型，使IL-6、IL-1b、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等促炎细胞因子的表达增加；且瘦素是T细胞发育所必需的物质，可促进CD4＋ T细胞中促炎细胞因子的产生。亦有临床研究支持上述观点，但部分动物实验却显示瘦素可抑制炎症反应。在AP的疾病进展过程中，瘦素与C反应蛋白呈正相关，可用于预测AP严重程度，这可能与瘦素的促炎作用有关，但部分动物实验却显示瘦素对AP疾病进展似乎有保护作用，瘦素缺乏可导致SAP，补充外源性瘦素可减轻AP严重程度。关于瘦素对AP进展的调节机制，是由于其在炎症不同阶段具有不同作用，还是瘦素与其他脂肪因子之间的失衡抑制了瘦素对免疫反应的调节，或是其他可能机制，仍需要更多的研究来证实。 脂联素主要由WAT分泌，在肥胖患者中表达降低，主要起抑制炎症作用，与AP严重程度呈负相关。动物实验显示脂联素缺乏的小鼠AP相较于野生型小鼠更为严重，脂联素过表达可减轻小鼠AP的严重程度；给予AP小鼠外源性重组脂联素可显著降低NF-κB活性、细胞因子水平，并减轻组织损伤。关于脂联素的抑制炎症作用机制，有基础研究显示脂联素可抑制巨噬细胞浸润和M1巨噬细胞活化，并通过调节有助于M2极化的JmJC家族组蛋白去甲基化酶3发挥抗炎作用；脂联素的球状结构域可通过与白细胞相关免疫球蛋白样受体-1相互作用来抑制T细胞活化；脂联素还可抑制活性氧/NF-κB/核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3)炎症通路，激活抗炎细胞因子IL-10，降低人巨噬细胞中的促炎细胞因子如γ干扰素、IL-6和TNF-α占比。以上结果表明，脂联素在AP中起抑制炎症的作用，其含量降低往往预示着AP的加重。 内脂素也是脂肪细胞因子之一，目前内脂素与AP严重程度的关系仍存在争议。内脂素具有烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamide phosphoribose transferase，Nampt)活性，Nampt是NAD补救合成途径的限速酶，巨噬细胞依赖NAD补救途径来满足能量需求并维持促炎表型，促进外周单核细胞释放促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α等。细胞外烟酰胺磷酸核糖基转移酶(extracellular nicotinamide phosphoribose transferase，eNampt)可促进炎症细胞的趋化募集，激活巨噬细胞表达M1型转录程序，并通过磷酸化信号转导及转录激活蛋白1/3来促进γ干扰素驱动的巨噬细胞活化，亦可通过结合Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)介导炎症反应。内脂素除了具有促进炎症作用外，似乎还具有抑制炎症作用。Sayers等的研究发现，1 ng/mL eNampt可显著增强小鼠和人类的胰岛素分泌并提高细胞内Ca2＋水平，而未观察到5 ng/mL eNampt有上述功能，提示eNampt单体对胰岛素分泌的刺激作用可能具有双峰作用，这种双峰作用是否同样体现在内脂素对炎症因子释放的刺激作用和对炎症反应的调节作用，以及双峰作用是否为内脂素对AP进展的预测结果不稳定的原因，仍需要进一步研究验证。 除上述脂肪因子外，还有许多脂肪因子被证实可以调节炎症反应，参与AP疾病进展过程。例如脂肪因子chemerin通过G蛋白偶联受体趋化因子样受体1和TLR4激活NF-κB信号通路，释放炎症介质。高脂血症性AP和内镜逆行胰胆管造影术后AP患者的血清chemerin水平升高；C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP)3是CTRP成员之一，CTRP是脂联素的旁系同源物，研究显示CTRP3具有抗炎特性，可抑制脂多糖诱导的单核细胞黏附，诱导单核细胞亚群的中间转换，并可能通过削弱胞外信号调节激酶1/2和p38丝裂原激活蛋白激酶信号通路拮抗单核细胞中细胞因子的表达，通过沉默信息调节因子/NF-κB/p53轴改善SAP；CTRP9可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路减轻心肌细胞缺氧或复氧诱导的炎症；网膜素-1(omentin-1)可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号转导减弱巨噬细胞活化，还可通过恢复硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein)/NLRP3信号转导以减轻脂肪组织炎症，网膜素-1在AP早期的升高可能为反应性增高，起抗炎作用。 三、脂质代谢在AP发生、发展中的作用及其机制 肥胖是高甘油三酯血症的危险因素，过量甘油三酯可导致胰腺微循环障碍，从而引发胰腺缺血损伤。过量的甘油三酯被分解代谢为FFA，超出血清白蛋白的结合能力，导致大量FFA剩余，为AP的发生提供物质基础。早期研究显示血浆FFA可通过螯合作用与形成复合物的形式降低血清Ca2＋水平，参与AP的发生；近年动物实验显示使用AP大鼠模型的腹膜后、肠系膜或附睾脂肪组织的脂质处理巨噬细胞，可促进巨噬细胞向M1表型转化，表明AP期间脂肪坏死区域的FFA可能促进巨噬细胞向促炎表型转化，且截至目前已有大量研究显示脂肪分解产生的过量FFA可加重AP炎症反应，引起器官功能衰竭，导致SAP。 脂肪酸根据碳氢链饱和状态分为饱和脂肪酸(saturated fatty acid，SFA)和不饱和脂肪酸(unsaturated fatty acid，UFA)。UFA具有促炎作用，可释放细胞内Ca2＋，抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ，引起胰腺坏死。抑制肥胖AP小鼠的脂肪分解可防止血清UFA升高，并预防肾或肺损伤、全身炎症和低钙血症，减少胰腺坏死并降低实验小鼠死亡率。因此，针对UFA介导的脂肪毒性治疗可能减少SAP肥胖患者的不良结局。UFA根据所含不饱和碳氢链的数量分为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸(poly－unsaturated fatty acid，PUFA)。有研究发现，PUFA可能是导致AP炎症加重的主要脂质代谢产物。但并不是所有的PUFA都可促进炎症反应的发生，例如ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸是细胞膜的重要组成部分，也是炎症反应的前体物质。ω-6脂肪酸具有促炎作用，而ω-3脂肪酸具有抑炎作用，可减轻人类WAT炎症，但其抑制炎症作用在肥胖患者中受到了限制，这也许是肥胖患者发生AP时炎症反应不易控制的原因。除PUFA外，部分SFA也可诱导炎症反应，近期研究显示肥胖诱导的SFA棕榈酸升高可通过G蛋白偶联受体/NF-κB/Krüppel样因子信号通路促进炎症和糖代谢紊乱，还可引起内质网应激，通过促进CCAAT增强子结合蛋白α/β活化以加重胰腺腺泡细胞炎症。 此外，脂质过氧化产物也可影响AP的发生和发展。脂质过氧化产物是UFA与自由基发生的过氧化过程中产生的烷氧自由基、过氧自由基、氢过氧物和激态碳基等物质的总称，包括丙二醛、4-羟基壬烯醛等。以丙二醛为例，其可反映机体的氧化应激状态，与AP严重程度显著相关。同时，丙二醛可引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，具有细胞毒性，引起多种细胞功能损伤，参与AP的疾病进展。 四、展望 脂肪组织尤其是VAT，可加重AP的严重程度。脂肪组织可通过分泌脂肪因子和脂质代谢来调节炎症反应，从而参与AP的疾病进展过程。脂肪因子和脂质代谢产物可能成为评估AP严重程度的标志物，并可能作为SAP的潜在治疗靶点。虽然目前已有大量研究探索了脂肪组织中脂肪因子和脂质代谢与AP的关系及可能机制，但仍有许多不足之处，未来仍需要更多的研究进一步探讨，从而指导临床工作。 本文编辑：夏菁