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肥胖已经成为癌症的一大来源，超过13种癌症的发生与肥胖有关，肥胖也是仅次于吸烟的可预防癌症风险因素。

但令人不解的是，肥胖虽然会促进癌症的发生发展，但也在患者采取免疫治疗的时候表现出了“保护作用”，高BMI患者对免疫治疗响应率更高、预后更好。

到底是肥胖真有善良的一面，还是有什么我们不知道的秘密？

今日，范德堡大学科学团队在《自然》发文，研究者们发现，肥胖相关炎性细胞因子会促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达PD-1，从而损害抗肿瘤免疫监视。这虽然会促进癌症的发展，但也给抗PD-1疗法带来了更大的发挥空间。

论文题图

研究者分别给小鼠喂养低脂饮食（LFD，10%能量来自脂肪）和高脂饮食（HFD，45%能量来自脂肪），从6周龄喂养到20周龄。虽然食物摄入量没有太大变化，但HFD小鼠增长了更多的体重，还表现出了高血糖、高胰岛素血症等肥胖相关的代谢变化。

给小鼠注射MC38肠癌细胞后，如同预计，HFD小鼠肿瘤生长速度更快。有趣的是，给小鼠施加抗PD-1抗体治疗后，却只有HFD小鼠表现出了显著的抗肿瘤疗效。

HFD，一方面会促进肿瘤生长，一方面也会增强抗PD-1抗体治疗的效果，还真挺悖论的。

HFD小鼠用抗PD-1抗体效果真挺不错

研究者对HFD小鼠的免疫细胞进行了分析，发现HFD降低了肿瘤浸润T细胞（TIL）中特异性效应CD8+T细胞的频率，CD4+T细胞频率不变，而巨噬细胞丰度增加。

一系列测序结果发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有非常显著的变化。HFD增加了TAM上PD-1的表达，还广泛地改变了TAM的代谢，尤其是脂肪酸氧化。

考虑到这一点，研究者们对TAM进行了更深入的分析，发现HFD小鼠中TAM功能显著下降，例如吞噬以及MHC-I和MHC-II等抗原递呈相关分子表达的减少，这些又在抗PD-1抗体治疗后有所改善。

HFD降低了TAM功能又被抗PD-1抗体治疗挽救

TAM表达PD-1引起了研究者的注意。

对结肠癌和肾癌等癌症患者样本数据集进行分析，研究者发现，TAM表达PD-1水平并不与肿瘤分级相关，但会随着患者BMI增加表现出上升趋势。

在肥胖小鼠中也能观察到，HFD使得TAM中PD-1表达增加，但并不影响CD8+T细胞中PD-1的表达。使用药物诱导无菌性腹膜炎，也能增加小鼠腹膜巨噬细胞中PD-1的表达。

以上数据都表明，肥胖和炎症会直接促进巨噬细胞表达PD-1。

肥胖和炎症直接促进巨噬细胞中PD-1的表达

机制上，肥胖相关的INF-γ、TNF-α等炎性细胞因子以mTORC1和糖酵解依赖的途径促进了巨噬细胞PD-1的表达；PD-1反过来抑制了TAM功能，削弱了TAM刺激T细胞的能力。

但这也给了免疫治疗更大的空间。在高BMI个体中，应用抗PD-1抑制剂治疗可能释放了肥胖对TAM功能的抑制，进而增强T细胞功能。

总结一下，这项研究表明，肥胖相关的代谢和炎症信号会促进TAM中PD-1的表达，然后驱动相关的负反馈机制，从而损害肿瘤免疫监视。可以预见的是，该过程中其他先天免疫细胞以及饮食方式也可能对抗肿瘤免疫产生影响，这还需要后续研究去探明。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3

本文作者丨代丝雨