2022年欧肝会上（EASL2022），韩国研究人员以题为：发现AMS-I-1274，一种针对乙肝病毒的高效且具有口服活性的衣壳组装调节剂，发布在本届大会上。

乙肝在研新药AMS-I-1274，高通量筛选，经先导优化II类CAM

研究人员介绍，乙肝病毒（HBV）感染可以导致从急性到慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的广泛肝脏疾病。需要抑制乙肝病毒复制的新候选药物，以加强慢性乙肝治疗，从而产生更多持久反应和功能性治愈。

衣壳组装调节剂（CAM）是一类新型的抗乙肝病毒药物，它们在临床前和临床试验中，都被认为是有效抗乙肝病毒药物。在本研究中，韩国研究人员描述了通过高通量筛选，发现一种新型HBV衣壳组装调节剂，经过先导优化后，最终确定了临床候选药物 AMS-I-1274。具体发现方法如下：

采用 HepAD38细胞（人肝癌细胞）用于疗效研究，包括血清转移试验和作用机制研究。在 HepG2/质粒DNA转染系统中，评估了HBV基因型（Gt）、核心和 NA耐药变异的情况。在HBV感染的 HepG2-hNTCP 细胞和原代人肝细胞（PHH）中，测定体外抗病毒活性和对 cccDNA水平的影响。

在啮齿动物和非人类灵长类动物中，评估药代动力学（PK）特性。采用人源化肝脏的 uPA/SCID 小鼠（PXB-mice）进行体内药效研究。使用 Hurel micro liver 体外模型（胡雷尔微型肝脏）测定人肝毒性。

结果表明，AMS-I-1274抑制乙肝病毒复制，其 EC50值为 6.2 nM。40%人血清白蛋白(HAS)的存在，导致效力略有下降（EC50 = 15.6 nM，增加2.5倍）。也没有显示出任何显著细胞毒性（CC50 > 100 μM）。AMS-I-1274 的抗病毒活性是 NVR 3-778（一种已终止乙肝候选药物）的 65倍（EC50= 5,700 nM，40% HSA）。

衣壳形成测定表明，AMS-I-1274可以诱导没有 pgRNA 和 rcDNA（II类衣壳抑制剂）的空衣壳颗粒的形成。在从头HBV感染系统中，AMS-I-1274抑制病毒复制，其对 HBVDNA 的 EC50值为 1.2 nM，对 HBsAg为 8.4 nM，对 HBeAg为 13.8 nM，对细胞内 HBVRNA 的 EC50 值为 1.6 nM，并调降了 cccDNA 水平（EC50 = 772 nM）。

AMS-I-1274 对从 Gt A到 H 的分离株表现出泛基因型活性。大多数核心变体显示效力没有或略有下降；除了 T33N（80倍）。核苷类耐药变异，仍然对 AMS-I-1274 完全敏感。药代动力学结果表明，在啮齿动物和非人类灵长类动物中，具有良好的全身暴露和高口服生物利用度。在HBV感染的 PBX 小鼠中，每日两次以50 mg/kg 的剂量口服 AMS-I-1274 导致治疗42天后血清 HBVDNA 水平多对数的显著下降（-3.49 log10）。

综上所述，研究人员给出结论是：这些临床前发现数据支持 AMS-I-1274 是一种新型 II 类衣壳抑制剂，具有较高的抗HBV效力，对临床开发具有有利的临床前特征。

小番健康结语：这是一种新型II类衣壳组装调节剂 AMS-I-1274 的发现过程，也是该候选药物首次在全球重要的科学会议上公布出来。在本研究中，研究人员重在说明，通过高通量筛选发现，并经先导优化鉴定出了一种新型衣壳组装调节剂候选药物——AMS-I-1274，它是一种可以口服给药，具有良好全身暴露和高生物利用度活性的乙肝候选者，基于其高效的抗乙肝病毒效力等临床前特征，可继续推向临床开发。