靶向APOC3和ANGPTL3的降脂治疗新时代

小雁的记事本 2024-08-02 11:22:36

复旦大学附属华山医院心内科

谢坤 李勇

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是致动脉粥样硬化的罪魁祸首,然而即使在积极控制LDL-C水平后,仍然还存在较高的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)剩留风险。甘油三酯(TG)是ASCVD的重要剩留风险的标志之一。

与胆固醇不同,TG本身并不能直接导致动脉粥样硬化。但是,TG不溶于水,因此血中的TG必须由脂蛋白(主要是极低密度脂蛋白,VLDL)来运载。VLDL颗粒上含有大量的TG和少部分的胆固醇成分。当脂蛋白酯酶(LPL)水解VLDL颗粒上的甘油三酯后,就会生成富含甘油三酯脂蛋白(TRL)颗粒。TRL中的残粒胆固醇则能直接进入血管内皮下,导致动脉粥样硬化形成。除此之外,高TG血症还和急性胰腺炎、非酒精性脂肪肝、慢性肾病、糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗有着密不可分的关系。

然而,目前对高TG血脂的治疗仍然有限。贝特类药物虽能降低TG,但往往因肝功能异常、肾功能异常等不良反应或使用禁忌而受到局限,特别是在和他汀联用时。同时,贝特类药物尚缺乏强有力的能改善心血管预后的临床研究证据。高纯度鱼油能有效降低TG,但其降低心血管事件的证据仍不一致,且降低幅度难以完全用TG降低幅度来解释。此外,重度高TG血症目前在临床上仍然缺乏有效且安全的治疗手段。

针对高TG血症,APOC3和ANGPTL3是目前主要研发的两个新靶点。APOC3和ANGPTL3均为LPL调节抑制因子,因此在APOC3和ANGPTL3缺失的情况下,TG明显下降。而已经发表的孟德尔遗传队列对照研究提示,APOC3或ANGPTL3表达低下的人群,心血管疾病发病和死亡的风险显著降低。

目前针对抑制APOC3和ANGPTL3的研发也是降脂治疗领域的热点。之前针对APOC3的反义寡核苷酸Volanesorsen虽已获批治疗家族性乳糜微粒血症,但存在血小板减少的风险。另外一类针对ANGPTL3的反义寡核苷酸Vupanorsen,虽能一定程度降低non-HDL-C,但会导致肝内脂肪含量增加。

今年在法国里昂召开的欧洲动脉粥样硬化学会年会(EAS 2024)上,公布了两项重要的研究,ARCHES-2研究和MUIR研究的结果,同时在新英格兰医学杂志线上全文发表。

ARCHES-2研究和MUIR研究分别是针对ANGPTL3的小干扰RNA Zodasiran和针对APOC3的小干扰RNA Plozasiran在混合性高脂血症患者中的2b期研究。这与之前公布的SHASTA-2研究(Plozasiran在严重高甘油三酯血症患者中的2b期研究)、Bridge-TIMI73a研究(Olezarsen,靶向APOC3的反义寡核苷酸,在混合性高脂血症和重度高甘油三酯血症患者中的2b期研究)、Balance研究(Olezarsen在家族性乳糜微粒血症患者中的3期临床研究)相呼应。

Zodasiran是靶向肝脏ANGPTL3的小干扰RNA(RNAi),ARCHES-2研究是一项评估Zodasiran的随机双盲2b期临床研究,在混合型高脂血症中进行了Zodasiran的疗效和安全性评价。研究纳入了甘油三酯(TG)150~499 mg/dl,且LDL-C≥70 mg/dl或non-HDL-C≥100 mg/dl的混合性高脂血症患者204人,随机分为Zodasiran 50 mg组、100 mg组、200 mg组及安慰剂组,分别在第1天和第12周给药,共随访36周,主要研究终点是24周时TG水平变化。

ARCHES-2研究发现,基线已接受他汀治疗的比例高达90%以上。在24周时,与安慰剂组相比,TG水平在Zodasiran 50 mg组、100 mg组和200 mg组分别下降51%,57%和63%(图1)。ANGPTL3在50 mg组、100 mg组和200 mg组分别下降54%,70%和74%。同样,和安慰剂组相比,治疗组non-HDL-C、LDL-C和apoB水平均下降并有显著性差异,其中LDL-C在50 mg组、100 mg组和200 mg组分别下降16%,14%和20%(图1)。

图1. Zodasiran治疗组及安慰剂组血脂水平变化

如果以TG小于150 mg/dl为目标,Zodasiran 50 mg组、100 mg组和200 mg组达标率分别为77%,81%和88%(图2)。在糖尿病人群中,最高剂量组观察到一过性的糖化血红蛋白增高。

图2. Zodasiran 50mg组、100mg组、和200mg组和安慰剂组每位受试者的TG降低幅度

Plozasiran是靶向肝脏APOC3的小干扰RNA(RNAi)。MUIR研究是一项随机双盲2b期临床研究,纳入混合性高脂血症患者,包括TG 150~499mg/dl,且LDL-C≥70mg/dl,或non-HDL-C≥100 mg/dl,随机分为Plozasiran 10 mg组、25 mg组、50 mg季度注射组、50 mg半年注射组和安慰剂组,其中Plozasiran 10 mg组、25 mg组和50 mg季度注射组在第1周和第12周给药,Plozasiran 50 mg半年注射组在第1周和第24周给药,共随访48周,观察第24周空腹TG下降幅度。

研究共纳入353例患者,在第24周和安慰剂组相比,TG在Plozasiran 10 mg组、25 mg组和50 mg季度注射组分别下降49.8%,56.0%和62.4%,在50 mg半年注射组下降44.2%(图3、图4)。

然而研究中观察到部分患者血糖控制欠佳,在Plozasiran 10 mg组、25 mg组、50 mg季度注射组、50 mg半年注射组和安慰剂组比例分别为12%、7%、20%、21%和10%,但主要在较高剂量的50 mg组。因此,结合MUIR研究和SHASTA-2研究,Plozasiran 25 mg将作为进一步3期临床研究的剂量选择。

图3. Plozasiran不同剂量组对血脂水平的降低幅度

图4 Plozasiran不同剂量组受试者TG降低幅度

两者相比,可见Zodasiran对LDL-C降幅更大,但也降低HDL-C水平;Plozasiran对LDL-C降幅略小,但升高HDL-C水平。接下来,非常期待展开随机双盲临床试验,以探究在ASCVD合并高TG血症或混合型高脂血症患者中,使用Zodasiran或Plozasiran治疗对心血管结局终点事件的影响。不久的将来,我们将迎来靶向APOC3和ANGPTL3的降脂治疗新时代。

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(来源:《国际循环》编辑部)

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