复旦大学附属华山医院心内科
谢坤 李勇
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是致动脉粥样硬化的罪魁祸首，然而即使在积极控制LDL-C水平后，仍然还存在较高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）剩留风险。甘油三酯（TG）是ASCVD的重要剩留风险的标志之一。
与胆固醇不同，TG本身并不能直接导致动脉粥样硬化。但是，TG不溶于水，因此血中的TG必须由脂蛋白（主要是极低密度脂蛋白，VLDL）来运载。VLDL颗粒上含有大量的TG和少部分的胆固醇成分。当脂蛋白酯酶（LPL）水解VLDL颗粒上的甘油三酯后，就会生成富含甘油三酯脂蛋白（TRL）颗粒。TRL中的残粒胆固醇则能直接进入血管内皮下，导致动脉粥样硬化形成。除此之外，高TG血症还和急性胰腺炎、非酒精性脂肪肝、慢性肾病、糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗有着密不可分的关系。
然而，目前对高TG血脂的治疗仍然有限。贝特类药物虽能降低TG，但往往因肝功能异常、肾功能异常等不良反应或使用禁忌而受到局限，特别是在和他汀联用时。同时，贝特类药物尚缺乏强有力的能改善心血管预后的临床研究证据。高纯度鱼油能有效降低TG，但其降低心血管事件的证据仍不一致，且降低幅度难以完全用TG降低幅度来解释。此外，重度高TG血症目前在临床上仍然缺乏有效且安全的治疗手段。
针对高TG血症，APOC3和ANGPTL3是目前主要研发的两个新靶点。APOC3和ANGPTL3均为LPL调节抑制因子，因此在APOC3和ANGPTL3缺失的情况下，TG明显下降。而已经发表的孟德尔遗传队列对照研究提示，APOC3或ANGPTL3表达低下的人群，心血管疾病发病和死亡的风险显著降低。
目前针对抑制APOC3和ANGPTL3的研发也是降脂治疗领域的热点。之前针对APOC3的反义寡核苷酸Volanesorsen虽已获批治疗家族性乳糜微粒血症，但存在血小板减少的风险。另外一类针对ANGPTL3的反义寡核苷酸Vupanorsen，虽能一定程度降低non-HDL-C，但会导致肝内脂肪含量增加。
今年在法国里昂召开的欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS 2024）上，公布了两项重要的研究，ARCHES-2研究和MUIR研究的结果，同时在新英格兰医学杂志线上全文发表。
ARCHES-2研究和MUIR研究分别是针对ANGPTL3的小干扰RNA Zodasiran和针对APOC3的小干扰RNA Plozasiran在混合性高脂血症患者中的2b期研究。这与之前公布的SHASTA-2研究（Plozasiran在严重高甘油三酯血症患者中的2b期研究）、Bridge-TIMI73a研究（Olezarsen，靶向APOC3的反义寡核苷酸，在混合性高脂血症和重度高甘油三酯血症患者中的2b期研究）、Balance研究（Olezarsen在家族性乳糜微粒血症患者中的3期临床研究）相呼应。
Zodasiran是靶向肝脏ANGPTL3的小干扰RNA（RNAi），ARCHES-2研究是一项评估Zodasiran的随机双盲2b期临床研究，在混合型高脂血症中进行了Zodasiran的疗效和安全性评价。研究纳入了甘油三酯（TG）150~499 mg/dl，且LDL-C≥70 mg/dl或non-HDL-C≥100 mg/dl的混合性高脂血症患者204人，随机分为Zodasiran 50 mg组、100 mg组、200 mg组及安慰剂组，分别在第1天和第12周给药，共随访36周，主要研究终点是24周时TG水平变化。
ARCHES-2研究发现，基线已接受他汀治疗的比例高达90%以上。在24周时，与安慰剂组相比，TG水平在Zodasiran 50 mg组、100 mg组和200 mg组分别下降51%，57%和63%（图1）。ANGPTL3在50 mg组、100 mg组和200 mg组分别下降54%，70%和74%。同样，和安慰剂组相比，治疗组non-HDL-C、LDL-C和apoB水平均下降并有显著性差异，其中LDL-C在50 mg组、100 mg组和200 mg组分别下降16%，14%和20%（图1）。
图1. Zodasiran治疗组及安慰剂组血脂水平变化
如果以TG小于150 mg/dl为目标，Zodasiran 50 mg组、100 mg组和200 mg组达标率分别为77%，81%和88%（图2）。在糖尿病人群中，最高剂量组观察到一过性的糖化血红蛋白增高。
图2. Zodasiran 50mg组、100mg组、和200mg组和安慰剂组每位受试者的TG降低幅度
Plozasiran是靶向肝脏APOC3的小干扰RNA（RNAi）。MUIR研究是一项随机双盲2b期临床研究，纳入混合性高脂血症患者，包括TG 150~499mg/dl，且LDL-C≥70mg/dl，或non-HDL-C≥100 mg/dl，随机分为Plozasiran 10 mg组、25 mg组、50 mg季度注射组、50 mg半年注射组和安慰剂组，其中Plozasiran 10 mg组、25 mg组和50 mg季度注射组在第1周和第12周给药，Plozasiran 50 mg半年注射组在第1周和第24周给药，共随访48周，观察第24周空腹TG下降幅度。
研究共纳入353例患者，在第24周和安慰剂组相比，TG在Plozasiran 10 mg组、25 mg组和50 mg季度注射组分别下降49.8%，56.0%和62.4%，在50 mg半年注射组下降44.2%（图3、图4）。
然而研究中观察到部分患者血糖控制欠佳，在Plozasiran 10 mg组、25 mg组、50 mg季度注射组、50 mg半年注射组和安慰剂组比例分别为12%、7%、20%、21%和10%，但主要在较高剂量的50 mg组。因此，结合MUIR研究和SHASTA-2研究，Plozasiran 25 mg将作为进一步3期临床研究的剂量选择。
图3. Plozasiran不同剂量组对血脂水平的降低幅度
图4 Plozasiran不同剂量组受试者TG降低幅度
两者相比，可见Zodasiran对LDL-C降幅更大，但也降低HDL-C水平；Plozasiran对LDL-C降幅略小，但升高HDL-C水平。接下来，非常期待展开随机双盲临床试验，以探究在ASCVD合并高TG血症或混合型高脂血症患者中，使用Zodasiran或Plozasiran治疗对心血管结局终点事件的影响。不久的将来，我们将迎来靶向APOC3和ANGPTL3的降脂治疗新时代。
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（来源：《国际循环》编辑部）
