在AASLD2022大会上公布了一项，由Hbvtech公司与我国南方医科大学南方医院感染内科等研究人员合作开展的临床前动物实验以评估乙肝新药HBVZ10。

乙肝在研新药HBVZ10，一种表达抗HBsAAV载体，添至ETV可防HBV复发

该临床前研究指，HBV感染的uPA/SCID嵌合小鼠中，通过在恩替卡韦治疗中加入表达抗HBs的AAV-病毒载体，缩短HBV治疗时间，防止HBV复发。研究人员认为，目前慢性乙肝使用的核苷（酸）类似物（NA）疗法需要无限次的每日给药，因为一旦停止，HBV就会复发。

HBV复发，被认为是由cccDNA（乙肝病毒复制模板）的存在导致的。另一种可能性是，由于NA停药后新一轮感染扩大引起的HBV复发。研究人员已开发了一种新型HBV药物HBVZ10，它使用到优化的AAV载体以表达持续高水平的抗HBs抗体。本研究评估了一种策略，即在9周恩替卡韦（ETV）治疗中加入HBVZ10，是否可以预防HBV的复发。

HBV感染的uPA/SCID嵌合小鼠在感染后的第6周（pi）用恩替卡韦治疗9周，此时基线病毒量达到 3E7-1E9 HBVDNA copies/ml之间。在ETV治疗的第6周加入HBVZ10，剂量为 1E11 copies，在第14周退出。对HBV感染进行了额外的16周监测。

在第81天左右，病毒量达到 3E9-2E10 copies/ml之间，在未治疗的动物中保持稳定水平。在ETV治疗的9周期间，病毒量减少了2-3 log，但在仅有ETV治疗组中病毒量逐渐反弹到接近未治疗小鼠水平。而添加HBVZ10后，10只实验小鼠都可防止HBV复发（上图），并导致乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝表面抗体（anti-HBs）双阳性。

10只实验小鼠中，有8只通过注射外源性抗HBs抗体后，进一步提高了抗HBs抗体水平，并导致8只小鼠的HBsAg消失和完全的抗HBs血清转换（HBsAg-/抗HBs+）。在长达16周的观察期内，8只小鼠中有5只，实现了功能性治愈HBV（HBsAg-/HBV DNA-/抗HBs+）。

由于观察时间不足，其余3只实验小鼠尚未出现HBV治愈：2只在抗HBs血清转换后一周或三周死亡，最后一只小鼠的基线病毒量最高，为 1E9 copies/ml，血清HBsAg水平为 11000 IU/ml，在第165天实现了HBsAg消失和抗HBs血清转换，但直到第239天仍保持HBVDNA阳性。

综上所述，研究人员给出结论是：HBV复发主要原因是停用核苷类药物后扩大新一轮感染引起的。在ETV中加入研究药物HBVZ10，可以缩短ETV治疗时间，防止HBV复发。所有的功能性治愈HBV事件都发生在完全抗HBs血清转换之后，这不仅提供了更高的HBV功能性治愈率，而且与罕见自发的或当前疗法介导的功能性治愈通常需要数年相比，该结果是在几个月时间内就实现的。这种药物开发前景和潜力，值得在临床试验中进一步评估HBVZ10。

小番健康结语：如本研究课题说的那样，研究人员在HBV感染uPA/SCID嵌合小鼠中，在ETV治疗下添加了一种表达抗HBs的AAV载体（HBVZ10），这种思路可以缩短治疗时间（指相比单用ETV），并预防HBV复发。这是该化合物今后的临床转化前景。

值得一提的是，在这次的AASLD2022大会上，化学结构和作用机制新颖且比较积极的进展，主要集中在临床前药物开发。除了以上由美国Hbvtech公司与我国试点医院合作开展的这项HBVZ10临床前动物实验外，还有如美国吉利德科学与HOOKIPA Pharma合作的在研治疗性乙肝疫苗 GS-2829/GS-6779临床前研究、AB359顺式靶向免疫疗法临床前研究，都比较具有代表性和创新性。

读者比较关心的由吉利德牵头乙肝新药开发进展，除Selgantolimod（2期GS-9688，一种口服、选择性小分子TLR8激动剂）外，以及在本次AASLD大会公布的与HOOKIPA合作GS-2829/GS-6779项目。近期，HOOKIPA Pharma公司也进行了管道更新，HB-400乙肝新药项目在2022年提交了IND（新药临床试验申请），计划2023年开始1期。目前，暂时不了解GS-2829/GS-6779与HB-400是否为同一种候选药物，但它们都是吉利德与HOOKIPA合作的乙肝新药项目，将来也主要由吉利德牵头临床试验。

以上所提及的临床前或临床开发中的新药均尚在研究阶段，这些专业知识主要供创新药研发人员启发药物设计思路和临床医生交流学习不是治疗建议，如需用药指导，请至正规医院。