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• 溶瘤病毒在某些疾病领域特别适用于中国人群；

• 该领域进展缓慢的原因与适应症选择、用药方式、监管制度等因素有关；

• 100项溶瘤病毒联合治疗的临床试验正在进行中，试验结果忧喜参半。

“溶瘤病毒对中国来说是上帝赐予的礼物，它对我们的意义比欧美重要得多。”在第二届溶瘤病毒创新与合作大会上，北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任郭军教授对溶瘤病毒的未来极为看好。之所以这样说，是因为溶瘤病毒在某些疾病领域特别适用于中国人群。郭军以黑色素瘤为例，PD-1单药治疗在欧美的有效率达到40%～50%，但这一数据在中国只有12%～14%。造成这一结果差异的关键在于很多中国黑色素瘤亚型的天然免疫并未激活，此时溶瘤病毒正好能够发挥其活化天然免疫的优势。比如奥源和力基于1型单纯疱疹病毒（HSV-1）构建的溶瘤免疫疗法OrienX010，在治疗26例以肢端黑色素瘤为主的1b期试验中，单药治疗的总体ORR达到19.2%。“对比PD-1单药二线治疗肢端黑色素瘤14%的ORR，没有去掉‘刹车’就能取得19.2%的有效率，其实是很高的。”郭军说。再如滨会生物的重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒OH2注射液，在治疗44例晚期黑色素瘤的1a/1b期试验中，单药治疗1年总生存率为90.5%。“这个数据也相当不错，过去晚期黑色素瘤的平均生存期也就6个月。OH2在疗效可评估的受试者中有效率也明显比T-Vec高，部分缓解率达到37%，特别是既往PD-1治疗失败的病人ORR高达47.1%。”郭军说。

仅获批4款，因何受阻？

回顾过往一个多世纪的历史，溶瘤病毒疗法的发展大致可分为两个阶段：一是天然病毒的摸索，从1904年病毒首次被发现有清除血液瘤的作用，到1970年之前多个天然病毒首次用于系统性的临床试验；二是基因编辑病毒的快速发展，从1996年首个基因编辑溶瘤病毒ONYX-015进入临床至今。相比ADC、双抗、CAR-T等其他新分子疗法而言，溶瘤病毒可谓进展缓慢。截至目前，除去饱受争议的今又生（已注销药品生产许可证），全球已上市的溶瘤病毒仅有4款（见下图），但市场表现平平。而在研管线方面，ClinicalTrials网站检索到的200多个溶瘤病毒临床试验中，绝大多数还停留在1期探索阶段，且适应症集中在黑色素瘤。在接受研发客采访时，华药康明创始人、董事长袁明博士表示：“溶瘤病毒作为活病毒，其产品开发周期本身就比小分子、抗体等长得多，也复杂得多。”在治疗效果方面，他认为溶瘤病毒的开发涉及病毒学、免疫学和临床肿瘤学的相互交融，只有这三点完美结合才能产生最好的治疗效果。在他看来，溶瘤病毒的适应症选择非常重要。以三维生物的重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）为例，其在头颈部肿瘤上的效果乏善可陈，但在妇科肿瘤应用场景下，通过调整治疗方案，其完全缓解（CR）率在末期患者上能达到将近45%。“这是非常惊艳的一个效果，尤其受试者都是晚期无药可治的患者。”从已上市产品来看，用药方案也对溶瘤病毒的效果带来很大影响。据袁明介绍，目前已经上市的几款产品在用药方案上都有很大的优化空间，有必要继续探索优化临床用药方案，以发挥出药物本身最大的治疗潜力。另外，他还提到这些上市的产品均为瘤内注射，临床上还应在更多用药途径上进行探索，包括静脉注射、腔体内注射及雾化吸入式给药等，从而拓宽溶瘤病毒的应用场景，为更多癌症患者带来获益。“溶瘤病毒属于免疫治疗的一分子，但它在整个免疫治疗中处于什么样的地位，怎么和其他药联用才能达到比较好的效果，这可能是我们目前要努力探索的方向。”允英生物CEO张道允博士说。在威溶特董事长颜光美教授看来，溶瘤病毒正在等待机会，随着更多产品进入后期临床，更多适应症用到溶瘤病毒，惊艳的结果一定会产生。“不要忘记，免疫治疗PD-1、CTLA-4在过去很长时间也没有一个肿瘤学家认为它是一回事，一直到临床上非常有效。”对此，功楚生物首席科学家李恭楚教授也表达了类似的观点，溶瘤病毒真正的临床实践历史较短，人们对溶瘤病毒感染过程中调控的细节并未完全清楚。随着对溶瘤病毒的了解加深，未来产业界也更知道如何开发出更好的产品。此外，博威德董事长兼首席科学家蔡立刚博士等多位嘉宾都提到，目前的溶瘤病毒领域仍缺少药学研究、临床研究等方面的指导原则，他们呼吁相关政策尽快出台，以促进溶瘤病毒的开发。

100项联用试验正在开展

根据昌平国家实验室资深科学家高晨燕在会上的报告，ClinicalTrials网站检索显示，在大约202项溶瘤病毒相关的临床试验中，联合治疗的试验有整整100项，其中与单抗联合的有56项，与化疗联合的有34项，另外还有多项与替尼类、细胞治疗等联合。其中，Genelux公司的溶瘤病毒免疫疗法Olvi-Vec联合铂类化疗的卵巢癌试验已进入3期阶段，Replimune公司溶瘤病毒PR2联合PD-1抑制剂nivolumab和CTLA-4单抗ipilimumab治疗葡萄膜黑色素瘤的临床试验也迈入2/3期阶段。“目前，溶瘤病毒单药面临一些问题，比如有效率只有15%～25%，大多在3个月以上才能在临床上看到明显的缓解，很多瘤种不太容易实现瘤内注射等。联合治疗有可能解决上述问题，通过局部治疗和联合治疗的方式进一步提高疗效和生存期，让更多患者群体能够获益。”北京大学肿瘤医院崔传亮教授说。不过，从临床试验结果来看，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗的效果还不够理想。比如T-Vec联合ipilimumab治疗黑色素瘤的2期试验中，虽然提高了ORR这一主要终点，但在PFS和OS上与对照组并无统计学差异。另一项T-Vec联合K药治疗黑色素瘤的3期试验也以失败告终，中位PFS和OS均未得到显著改善。崔传亮表示，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂治疗效果不佳的原因有很多，比如PD-1激活抗肿瘤T细胞的同时，也激活了抗病毒T细胞，一定程度上削弱了溶瘤病毒的溶瘤作用。在天然免疫激活较为充分的瘤种亚型中，免疫检查点抑制剂本身就疗效显著，此时再联合溶瘤病毒很难实现1+1≥2的效果。另外在方案设计上采用同时给药或序贯给药也对结果有一定影响。当然，临床上也有其他溶瘤病毒联合治疗的尝试。一项2期VIRO-15试验中，Olvi-Vec联合化疗和贝伐珠单抗治疗卵巢癌展现显著的抗肿瘤活性，ORR和中位PFS分别达到54%和11个月。另一项溶瘤HSV-1病毒G207联合放疗治疗脑胶质瘤的1期试验中，9例患者中6例出现SD（疾病稳定）或PR（部分缓解），mOS为7.5个月。“溶瘤病毒联合治疗要考虑的因素较多，比如病毒能否有效到达并且感染肿瘤细胞，预存抗体和感染肿瘤细胞后诱发的全身免疫反应对产品安全性和有效性有何影响，病毒与其他免疫治疗药物之间是否会有相互作用，前期治疗（如化疗）是否对人体免疫系统产生影响等。”高晨燕说。她进一步表示，同样的病毒、不同的体外编辑、不同的生产工艺、不同的企业生产，溶瘤病毒产品可能会有很大的差异。因此，药企应根据自身产品的特点，确定整体研发计划。“溶瘤病毒联合治疗是一个很重要的方向，但怎么联合、怎么设计，要考虑四个方面的问题。一是病毒的特点，尤其是改造以后插入或删除了什么基因；二是不同肿瘤有不同的特征，比如肝转移、颅内病灶、疾病进展速度等；三是病人治疗史，尤其前期有放化疗的对机体损伤较大；最后，一定要遵守肿瘤治疗的规范和相关原则。”北京天坛医院李文斌教授总结道。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2258期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看