PIONEER 是由克利夫兰诊所和康奈尔大学合作创建的，它彻底改变了研究人员识别药物开发中关键蛋白质相互作用的方式，结合了大量的基因组和蛋白质数据来有效地针对疾病。

研究人员开发出了 PIONEER，这是一种新型软件，可以简化药物靶向的关键蛋白质-蛋白质相互作用的识别。

该工具整合了大量基因组数据和物理蛋白质结构，可帮助研究人员精确定位可能有效治疗癌症等疾病的相互作用点。

克利夫兰诊所和康奈尔大学的科学家开发了一种公开的软件和网络数据库，旨在简化可以通过药物治疗的关键蛋白质 - 蛋白质相互作用的识别。

研究人员展示了一款名为 PIONEER（蛋白质相互作用界面预测）的工具，他们利用该工具识别各种癌症和其他复杂疾病的潜在药物靶点。研究成果于10 月 24 日发表在《自然生物技术》杂志上。

基因组研究和药物发现的进展

这项研究的共同主要作者、克利夫兰诊所基因组中心主任程飞雄博士解释说，尽管基因组研究在药物研发中起着至关重要的作用，但仅靠基因组研究往往是不够的。从确定致病基因到开始临床试验，基于基因组数据开发药物平均需要 10-15 年的时间。

“理论上，基于基因数据制造新药很简单：突变的基因会产生突变的蛋白质，”Cheng 博士说：“我们试图制造分子，通过阻止这些蛋白质与健康蛋白质相互作用来阻止它们破坏关键的生物过程，但实际上，这说起来容易做起来难。”

蛋白质相互作用网络的挑战

我们体内的一种蛋白质可以以多种不同的方式与数百种其他蛋白质相互作用。这些蛋白质随后可以与数百种其他蛋白质相互作用，形成一个复杂的蛋白质-蛋白质相互作用网络，称为相互作用组，Cheng 博士解释道。当致病DNA突变被引入混合物中时，这种情况会变得更加复杂。一些基因可以通过多种方式发生突变而导致同一种疾病，这意味着一种疾病可能与仅由一种不同突变的蛋白质引起的许多相互作用组有关。

药物开发人员需要从数以万计的潜在致病相互作用中进行选择——而且这仅仅是在他们根据受影响蛋白质的物理结构生成列表之后。

利用人工智能探索复杂的相互作用组

程博士与康奈尔大学创新蛋白质组学中心主任余海源博士合作，致力于开发一种人工智能(AI) 工具，帮助遗传/基因组研究人员和药物开发人员更轻松地识别最有希望的蛋白质-蛋白质相互作用。该小组整合了来自多个来源的大量数据，包括：

近 100,000 名个体的基因组序列，这些个体要么天生具有致病突变，要么在以后的生活中获得致病突变（通常是癌症）。超过 16,000 种人类蛋白质的物理三维结构，以及 DNA 突变如何影响这些结构的数据。已知近 300,000 种不同蛋白质-蛋白质对之间存在相互作用。

他们生成的数据库使研究人员能够浏览超过 10,500 种疾病的相互作用组，从脱发到血管性血友病。

发现与疾病相关的突变的研究人员可以将其输入 PIONEER，以获得导致疾病并可能用药物治疗的蛋白质-蛋白质相互作用的排序列表。科学家可以按名称搜索疾病，以获得潜在致病蛋白质相互作用的列表，然后他们可以继续研究。PIONEER 旨在帮助专门研究几乎所有疾病类别的生物医学研究人员，包括自身免疫、癌症、心血管、代谢、神经和肺部疾病。

PIONEER 的影响和验证

该团队在实验室中验证了数据库的预测，他们对 1,000 多种蛋白质进行了近 3,000 次突变，并测试了它们对近 7,000 个蛋白质-蛋白质相互作用对的影响。基于这些发现的初步研究已经在进行中，以开发和测试肺癌和子宫内膜癌的治疗方法。该团队还证明，他们的模型的蛋白质-蛋白质相互作用突变可以预测：

各种癌症的存活率和预后，包括肉瘤（一种罕见但可能致命的癌症）。大型药物基因组学数据库中的抗癌药物反应。

研究人员还通过实验验证了蛋白质NRF2和KEAP1之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用突变可以预测肺癌中的肿瘤生长，为靶向癌症治疗开发提供了新的靶点。

“进行相互作用组学研究所需的资源对大多数遗传学研究人员来说是一个重大的进入障碍，”Cheng 博士说：“我们希望 PIONEER 能够在计算上克服这些障碍，以减轻负担，并让更多科学家有能力推进新的治疗方法。”

参考文献：“结构清晰的人类蛋白质-蛋白质相互作用组揭示了疾病突变引起的蛋白质组范围内的扰动”，2024 年 10 月 24 日，《自然生物技术》。DOI：10.1038/s41587-024-02428-4

本研究有五位共同第一作者，他们对本文的贡献相同：熊大鹏博士（康奈尔大学）；邱云光博士（克利夫兰诊所）；赵俊飞博士（哥伦比亚大学）；周亚迪博士（克利夫兰诊所）；李东进博士（康奈尔大学）。

该项目部分资金由美国国家老龄化研究所（R01AG084250、R56AG074001、U01AG073323、R01AG066707、R01AG076448、R01AG082118、RF1AG082211 和 R21AG083003）和美国国家神经疾病和中风研究所（RF1NS133812）资助。

这项工作还得到了已故医学博士、哲学博士、克利夫兰诊所 Sondra J. 和 Stephen R. Hardis 癌症基因组医学主席 Charis Eng 的部分支持。Cheng 博士希望将这篇论文献给基因组医学研究所创始主席 Eng 博士。她将因毕生致力于人类遗传学、个性化基因组医疗保健研究和指导而被人们铭记。

来源： 克利夫兰诊所

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