导语：本文解析了慢性髓性白血病转变至急变期的分子机制，并提出了针对性的治疗方案。该研究不仅丰富了白血病治疗的理论基础，也为未来临床治疗提供了新策略。
慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种以骨髓增生异常为特征的血液恶性肿瘤，其发病机制复杂，治疗策略多样。尽管靶向药物治疗如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在慢性期（Chronic Phase, CP）CML治疗中取得了显著进展，但一旦疾病进展至急变期（Blast Crisis, BC），患者预后往往不佳，亟需新的治疗策略。然而，CML由慢性期向急变期转变的分子机制尚不完全清楚，这构成了该领域的主要研究空白和挑战。
2023年8月，Nature Communications发表了一篇题为“Acquired miR-142 deficit in leukemic stem cells suffices to drive chronic myeloid leukemia into blast crisis”的文章，为CML的治疗提供了新的视角。
本研究是一项基因敲除动物模型研究，旨在探索miR-142在CML由慢性期向急变期转变过程中的作用及其潜在的治疗价值。研究纳入了miR-142基因敲除（miR-142−/−）和野生型（miR-142+/+）的BCR-ABL转基因小鼠，通过诱导BCR-ABL表达建立CML模型。研究中，将miR-142−/−小鼠和miR-142+/+小鼠随机分为对照组和干预组，干预组给予miR-142 mimic治疗。主要评价指标为小鼠的生存时间、骨髓和外周血中的白血病细胞比例，次要终点包括细胞代谢特征和基因表达模式的变化。
研究结果
miR-142在BC CML患者中的表达降低
研究首先观察到BC CML患者中miR-142的表达水平明显低于CP CML患者和健康对照组。具体数据显示，与健康者相比，BC CML患者的单核细胞（MNCs）、CD34+造血干细胞和前体细胞（HSPCs）以及CD34+CD38−造血干细胞（HSCs）中miR-142的水平分别降低了4.2倍和3.75倍。这一发现提示miR-142的缺失可能在CML的BC转变中起关键作用。
miR-142敲除小鼠模型的建立与表型分析
为了验证miR-142缺失对CML进展的影响，研究者构建了miR-142−/−的BCR-ABL转基因小鼠模型。结果显示，miR-142−/−BCR-ABL小鼠与miR-142+/+BCR-ABL小鼠相比，表现出更早的死亡和更高的白细胞计数，且外周血和骨髓中的原始细胞比例显著增加。此外，miR-142−/−BCR-ABL小鼠的骨髓中长期造血干细胞（LT-HSC）和巨核细胞-红细胞前体（MEP）数量减少，而LSK、MPP3、GMP和原始细胞比例增加。这些结果表明miR-142的缺失足以推动CML向BC转变。
miR-142缺失对LSCs代谢特征的影响
通过代谢组学分析和功能代谢实验，研究揭示了miR-142缺失导致LSCs中线粒体脂肪酸β-氧化（FAO）和氧化磷酸化（OxPhos）的增强。具体数据显示，miR-142−/−BCR-ABL小鼠的LSK细胞和BC CML患者的CD34+CD38−细胞中FAO率显著增加，约为对照组的2倍。此外，miR-142缺失还导致线粒体融合的增加，这与OxPhos的增强相关。
miR-142模拟物的治疗潜力
研究进一步发现，通过给予合成的CpG-miR-142模拟物（Oligodeoxynucleotide,ODN），可以恢复miR-142−/−BCR-ABL小鼠的BC表型，降低FAO和OxPhos，诱导线粒体分裂，从而显著延长了小鼠的生存时间。在患者来源的异种移植（Patient-Derived Xenograft, PDX）模型中，CpG-miR-142治疗也显示出延长生存时间的效果。这些结果表明，miR-142的缺失是CML向BC转变的一个可治疗的靶点。
miR-142缺失与LSCs“干性”特征的关系
通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究揭示了miR-142缺失导致LSCs在骨髓中的异质性增加，表现为髓系分化的增强和T细胞分化的丧失。此外，基因集富集分析（GSEA）显示，miR-142缺失的LSCs中与氧化代谢相关的基因表达显著增加，这与LSCs的“干性（stemness）”特征密切相关。
miR-142缺失对LSCs代谢途径的调控机制
研究进一步探讨了miR-142缺失如何通过调控关键代谢酶CPT1A和CPT1B来增强FAO。miR-142缺失导致PKCα的上调，进而通过NRF2通路增加CPT1B的表达。此外，miR-142缺失还通过MFN1增加线粒体融合，从而增强OxPhos。这些发现为CML的治疗提供了新的分子机制。
总结讨论
本文研究揭示了miR-142在CML疾病进展中的关键作用，并提供了一种潜在的治疗策略。通过纠正miR-142的缺失，不仅可以改善CML小鼠模型的疾病表型，还可能为临床治疗CML提供新的分子靶点。此外，本研究还发现miR-142的缺失通过NRF2-CPT1信号通路上调脂肪酸氧化，为靶向代谢途径治疗CML提供了新的理论依据。
参考文献
ZHANG B, ZHAO D, CHEN F, et al. Acquired miR-142 deficit in leukemic stem cells suffices to drive chronic myeloid leukemia into blast crisis[J]. Nat Commun. 2023, 14(1):5325. doi: 10.1038/s41467-023-41167-z.
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编辑：耳东
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