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• 信立泰表示，“如果依从性较差的患者比例较高，合理定价的碱基编辑疗法进入医保的可能性也会更高。”

• 全球首款PCSK9碱基编辑药物开发过程坎坷；

• YOLT-101预计明年进入1期临床；

• 在现有药物疗效可满足需求的前提下，更便利、患者更容易接受的疗法是慢病的未来方向。

8月27日，信立泰以总交易金额近10.35亿元，引进尧唐生物PCSK9碱基编辑药物YOLT-101的中国权益。该产品尚处于临床前阶段，并于今年4月完成一项IIT研究中的首例受试者给药。信立泰已有一款PCSK9单抗SAL003进入高脂血症3期临床，为何还要引进同靶点的碱基编辑药物？迄今全球尚未有PCSK9碱基编辑疗法成功的案例。“从新一代PCSK9疗法来看，CRISPR基因编辑需要切断DNA双链，安全性风险较高；而从表观遗传层面调控PCSK9蛋白的研究还处于早期阶段，调控效果尚不稳定，理论上疗效无法终生持续，这与小核酸药物相比优势并不明显。所以‘下手过重或者过轻’似乎都不行，单碱基编辑疗法则正好处于适度范围。”信立泰投资部副总经理杨睿解释。在他看来，“碱基编辑技术已出现苗头信号”。“中国降血脂市场足够大。单抗是为了满足现有人群延长给药周期的需求，当大家普遍接受基因编辑的概念时，我们又可以将其切换为更长周期甚至‘一生一次’的碱基编辑药物。这是分步的过程，我们提前布局，两者并不冲突。” 杨睿说。

“不刻意追求速度”

PCSK9是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的热门靶点，多款抑制其活性的创新疗法已经过临床验证并获得监管批准，其中就包括诺华的小核酸药物英克司兰钠。PCSK9碱基编辑药物通过使编码PCSK9的DNA遗传序列发生单一的A到G的改变，从而达到永久抑制PCSK9的效果。不过开发碱基编辑药物并不容易。以全球首款PCSK9碱基编辑药物VERVE-101为例，其开发过程可谓坎坷，导致Verve Therapeutics的股价多次暴跌。早在2022年11月，该产品的IND就遭到FDA搁置，直到一年后才取消。2023年11月，VERVE-101在家族性高胆固醇血症（HeFH）早期试验中显示，一次治疗可将患者LDL-C水平降低55%，并持续长达180天以上。虽然疗效令人充满幻想，但试验中的严重不良事件也引发安全担忧，10名受试者中2名出现心脏病，其中一名死亡。今年4月，在1名受试者经历严重的药物相关不良事件后，VERVE-101治疗HeFH的早期研究被暂停。据BioSpace报道，Verve首席执行官Sekar Kathiresan曾在一份声明中表示，VERVE-101的安全性问题“可归因于LNP给药系统”，但该公司对PCSK9碱基编辑的作用机制仍充满信心。随后，该公司将目光转向VERVE-102，它与VERVE-101使用相同的PCSK9靶向碱基编辑器，主要区别在于使用了新的递送技术，能够更有效地介导基因编辑系统被肝脏吸收。“我们在选择项目标的时做了大量研究，并与Verve第二代产品VERVE-102直接对标。从设计角度来看，YOLT-101的LNP是在已被尧唐生物首发管线YOLT-201临床验证过的基础上，采用了升级的新版本，加上独特的引导RNA设计，其部位脱靶和序列脱靶的风险都大大降低。同时我们发现，该产品在NHP（非人灵长类动物）实验中以一半剂量就能获得比VERVE-102更好的降血脂效果，这提示其疗效和安全性可能更好。”杨睿说。在他来看，由于全球尚未有PCSK9碱基编辑疗法成功的案例，因此这类产品临床开发的难点和风险主要集中在两方面，一是疗效能否足够与现有药物竞争，二是安全性是否可接受，尤其在拓展至普通高血脂时。“在YOLT-101的临床试验中，我们不刻意追求速度，希望对产品进行更为深入的研究、更为全面的观察。探索性项目在前期越早发现信号，对项目推进把握越大。当然，如果发现副作用较大，排除脱靶风险后，也不必追求一次性大剂量，一生两次或者三次给药仍具优势。”杨睿说。据悉，该产品的首个适应症将选择患者临床需求更为迫切的遗传性疾病——家族性高胆固醇血症（FH），后续会扩展至普通高血脂的治疗。“根据合同约定，合作方会在明年第一季度递交YOLT-101的IND申请。按照CDE临床试验默示许可制度，我们预计会在第二季度末或第三季度初拿到IND批件，随后开展1期临床。”杨睿说。

未来降脂疗法的竞争点

当下，中国高胆固醇血症的一线治疗方案为他汀类药物，这类产品价格便宜，但多达5%～30%的患者存在不同程度的他汀不耐受，且由于需每日服药，大约30%的患者使用他汀半年后会脱落。在这种背景下，PCSK9抑制剂以显著降低50%～70%的LDL-C水平和良好的安全性强势袭来，并一次次刷新用药周期。此前，安进的依洛尤单抗和赛诺菲的阿利西尤单抗均已在国内获批并进入医保，给药周期为两周一次或一月一次。2023年8月，信达最长可6周用药一次的托莱西单抗在中国获批，诺华半年一针的siRNA药物英克司兰紧随其后加入战局。据杨睿介绍：“在很多慢病领域，现有药物的疗效基本已经能够满足需求，开发疗效更好的药物并非目标，更便利、患者更容易接受的疗法才是未来的方向。所以，单抗和小核酸出来后许多企业跟进并布局，到现在很多大公司管线中都有基因疗法，这是药物开发的规律，也更符合患者具体的用药实践。”此外，药品价格也不容忽视。从现有PCSK9抑制剂市场来看，依洛尤单抗和阿利西尤单抗年治疗费用大约7000元，托莱西单抗约为12000元，英克司兰约为2万元。那么未来，更加长效的碱基编辑疗法如何走好商业化之路？“定价问题需综合考虑，如果碱基编辑疗法终生只是需一针，那么其定价不应该超过其他降脂疗法终身用药的总治疗费用。”杨睿进一步表示，“未来药物经济学的应用也可能促进这类疗法纳入医保。因为高血脂患者早期症状不明显，不吃药也没有任何不舒适，但一旦发现问题往往不可逆，这将给患者和社会造成极大医疗负担。如果依从性较差的患者比例较高，合理定价的碱基编辑疗法进入医保的可能性也会更高。”据悉，碱基编辑疗法将来重点发展的目标人群主要分为两类：一类是对价格不敏感的高收入群体，他们有些难以接受频繁用药或无法坚持长期用药，愿意尝试新技术；另一类是基础用药较多的群体，比如已使用3种以上降压药的患者，此时再加一种药物容易导致身体负担过重。纵观全球降脂疗法研发管线，除了PCSK9，针对其它靶点的各种新型疗法也正在兴起，如Lp(a)、ANGPTL3、apoC-III等。对此杨睿表示，无论靶点和技术如何发展，未来降脂疗法的开发首先是围绕主战场——降低低密度脂蛋白，其次才是辅助战场——降低残余的心血管风险。“从疾病角度来看，LDL-C升高始终是动脉粥样硬化性心血管疾病最重要的危险因素，因此新的治疗方法首先要解决LDL-C的问题，在这基础之上，再去开发降低残余的心血管风险的其他疗法，或者与前者联合用药。总体而言，行业会在解决主要矛盾的同时或之后，解决次要矛盾。”他说。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2198期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看