近日，Amylyx公司宣布，其肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物Relyvrio（AMX0035）在III期研究PHOENIX中，未达到主要终点和次要终点。Amylyx将暂停Relyvrio的推广，并与监管部门、ALS患者和医生进行沟通，在随后的8周内决定是否将该药撤市。 这也意味着，这款已上市近2年的罕见病药物，或将退市。 去年销售额3.8亿美元 ALS，俗称渐冻症，是一种运动神经元病及进行性神经退行性疾病。渐冻症患者的运动神经元持续退行性病变和死亡，导致患者出现上、下运动神经元合并受损，最终可导致瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。临床数据显示，渐冻症患者的平均存活期约39个月，目前尚无能够实质性缓解或挽救渐冻症的有效临床药物及临床解决方案。 利鲁唑是FDA批准的第一种治疗ALS的药物，用于推迟ALS患者对呼吸机的依赖、延长存活期，该药自1995年12月以来上市销售，目前已获批Exservan（利鲁唑口腔膜剂）、Rilutek（利鲁唑片剂）、Tiglutik（利鲁唑混悬剂）3款不同剂型的产品。2015年，田边三菱的依达拉奉（Edaravone）在日本获批用于ALS治疗，2017年5月获得FDA批准，目前有Radicava（依达拉奉静脉注射液）、Radicava ORS（依达拉奉口服混悬液）2款不同剂型的产品。 Relyvrio是FAD批准的第三款产品。Relyvrio是由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的专有口服固定剂量复方制剂，其可靶向ALS和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路，减少神经元死亡和功能障碍。2022年6月，Relyvrio在加拿大获得附条件批准上市，2022年10月获得FDA批准，该药是首款在随机、安慰剂对照临床试验中显著延缓ALS疾病进展并能延长生存期的治疗药物，也是100多年以来FDA批准的第3款ALS治疗药物，定价为每年约15.8万美元（约合人民币113万元）。财报显示，2023年该产品销售额达3.8亿美元（约合人民币27亿元）。 获批曾备受争议 值得一提的是，Relyvrio的获批此前曾备受争议，支持其获批上市的II期研究数据曾面临质疑。Relyvrio的2期CENTAUR试验评估了137名ALS成人患者，试验包括一个为期6个月的随机安慰剂对照期和一个开放标签长期随访期，试验采用改良ALS功能评定量表（ALSFRS-R）测量。结果显示，在6个月随机期结束时，与安慰剂组相比Relyvrio治疗组患者ALSFRS-R评分平均高出2.2分，具有统计学意义。长期随访研究表示，Relyvrio可将死亡风险降低约44%。但在6个月的随机期间，Relyvrio没有发现统计学上显著的生存差异。 最初，FDA建议Amylyx完成受试者更多、设计更完善的3期临床试验结果后再进行申报，但受到了患者群体和倡议者的强烈反对（3期试验预计要3年时间，而患者的平均生存时间只有39个月）。FDA为此接连召开了两次外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNSDAC），2022年3月的第一次会议上，委员会以6:4的投票认为上述Ⅱ期试验未得出该药可有效治疗ALS的结论，原因包括样本数量小、研究方法欠妥等；但最终在2022年9月的第二次会议上，委员会以7:2的投票结果赞成该药的上市申请。 据悉，Relyvrio的上市获批曾得到ALS协会等机构的大力支持，此前该协会曾在一份声明中表示，该组织将2014年ALS冰桶挑战筹得的资金中的220万美元投资于这种药物的研发。它还领导了长达数年的宣传运动，以使这一疗法获得批准，包括在2020年9月向FDA提交了超过5万个签名，呼吁该机构批准该药物。 此外，据悉Amylyx曾在Relyvrio获批前夕对FDA承诺，如果验证性III期研究失败，那么将自愿将Relyvrio从市场上撤出。 三期试验失败 此次公布的III期研究PHOENIX，旨在评估Relyvrio在ALS患者中的有效性，主要终点是ALSFRS-R评分较基线变化，次要终点包括生活质量结果评估、总生存期以及慢肺活量衡量的呼吸功能等，664名患者参与。 研究结果显示：第48周时，对比安慰剂组，治疗组的ALSFRS-R评分相较于基线变化不具有显著统计学差异（p=0.667）；未能符合先前在II期研究CENTAUR试验中的差异。此外，所有的次要终点也未达到。 基于3期试验的失败，目前Amylyx已决定暂停Relyvrio的推广，并在接下来的8周内讨论是否将Relyvrio从市场上撤出。目前该药物仍可在美国和加拿大用于ALS患者。据悉，截至2023年9月底，美国有近4000人正在服用该药物。 截至目前，FDA共批准4款疗法，包括利鲁唑、依达拉奉、Relyvrio以及渤健的Qalsody（2023年4月获批），不过Qalsody仅适用于与超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变有关的ALS患者。 来源：医谷网