新研究表明，先天免疫系统的慢性激活可导致基因组不稳定和癌症，为潜在的新型癌症疗法提供了重要见解。
纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK ）的研究人员发现，由于 Mre11 复合物的问题而导致的先天免疫系统的慢性激活会导致癌症，这凸显了新的治疗目标。
除了抵御病原体之外，人体的先天免疫系统在维护基因组稳定性方面还发挥着令人惊讶的作用——正如纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的研究人员所发现的，这一功能对癌症发展具有重要意义。
在最近的两篇论文中，分子生物学家 John Petrini 博士实验室的科学家表明，先天免疫信号在DNA复制过程中对维持基因组稳定性起着关键作用。此外，研究人员还表明，这些免疫通路的慢性激活可导致乳腺癌小鼠模型中的肿瘤发展。
Petrini 博士说，这些发现不仅为我们了解人体基础生物学提供了重要见解，还可能为肿瘤的发生提供新的见解，并为新的治疗方法提供潜在机会。
“生物体已经进化出复杂的途径来感知、发出信号和修复受损的 DNA，”他说：“在这里，我们正在学习有关先天免疫系统在应对这种损伤方面所起的作用的新知识——无论是在癌症方面，还是在更广泛的人类健康方面。”
先天免疫系统的慢性激活如何导致癌症这篇最新论文由 Petrini 实验室博士后研究员、第一作者王鹤晓博士领导，发表在《基因与发育》杂志上，揭示了先天免疫信号与乳腺组织肿瘤发展之间的联系。Petrini 博士表示，数据表明，当基因组出现不稳定性时，先天免疫系统的慢性激活会大大增加患癌症的几率。
该研究的重点是一种名为 Mre11 复合物的蛋白质复合物，它通过感知和修复 DNA 中的双链断裂在维持基因组稳定性方面发挥着关键作用。
MSK斯隆凯特琳研究所的分子生物学家 John Petrini 博士。图片来源：MSK
为了研究 Mre11 复合物的问题如何导致癌症，研究小组在乳腺组织类器官（实验室培育的微型模型器官）中操纵了该蛋白质的副本，然后将其植入实验动物体内。
当致癌基因（已知可引发癌症的基因）在这些小鼠中被激活时，肿瘤出现率约为 40%，而正常小鼠出现肿瘤的概率约为 5%。并且，携带突变型 Mre11 类器官的小鼠体内的肿瘤具有高度侵袭性。
研究进一步表明，突变的 Mre11 可导致干扰素刺激基因 (ISG) 的激活度更高。干扰素是细胞在应对病毒感染、免疫反应和其他细胞应激源时释放的信号分子。
他们还发现，通常严格控制的 DNA 包装在这些类器官中无法正常进行，这使得基因更有可能得到表达，否则它们将无法进行转录。
“我们实际上看到两组不同小鼠之间超过 5,600 个基因的表达存在差异。”Petrini 博士说。
令人惊讶的是，这些深远的影响依赖于一种名为 IFI205 的免疫传感器。
当进一步操作类器官使其缺乏IFI205时，DNA的包装几乎恢复正常，小鼠患癌症的速度与正常小鼠基本相同。
“因此，我们了解到，Mre11 的问题（与其他突变一样，可以遗传或生命过程中发展）可以创造一种环境，使致癌基因的激活更有可能导致癌症，”Petrini 博士说：“而这种级联的真正关键是先天免疫传感器 IFI205，它可以检测到问题并开始发出警报信号。换句话说，当 Mre11 出现问题时，这种先天免疫信号的慢性激活会显著促进癌症的发展。”
新的认识可能为未来的治疗铺平道路这项工作以之前的研究为基础，该研究由 Petrini 实验室前高级科学家 Christopher Wardlaw 博士领导，发表在《自然通讯》上。
该研究重点关注 Mre11 复合物在维持基因组完整性方面的作用。研究发现，当 Mre11 复合物失活或缺乏时，会导致 DNA 在细胞质中积累，并激活先天免疫信号。这项研究主要研究了 ISG15（一种由干扰素刺激基因产生的蛋白质）在防止复制压力和促进基因组稳定性方面的作用。
“总之，这些研究揭示了 Mre11 复合物如何在细胞复制时保护基因组，以及当它不能正常工作时，如何以促进癌症的方式触发先天免疫系统。”Petrini 博士说。
他补充说，通过阐明这些复杂系统和过程之间的相互关系，研究人员希望找到预防或治疗癌症的新策略，比如当 Mre11 无法正常工作时找到方法来短路增加的 DNA 可及性。
该研究得到了美国国立卫生研究院(GM59413、R35GM136278、P30CA008748) 和 MSK 实验免疫肿瘤学学者项目中心的支持。
参考文献：“慢性干扰素刺激基因转录促进致癌基因诱发的乳腺癌”，作者：Hexiao Wang、Claudia Canasto-Chibuque、Jun Hyun Kim、Marcel Hohl、Christina Leslie、Jorge S. Reis-Filho 和 John HJ Petrini，2024 年 10 月 1 日，《基因与发育》。DOI：10.1101/gad.351455.123
来源：纪念斯隆凯特琳癌症中心
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