作者：张芮豪 叶寰 滕田璐 许剑钊 冯会颖 唐神结 李亮
第一作者单位：首都医科大学附属北京胸科医院呼吸与危重症医学科
通信作者：李亮，首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所 结核病多学科诊疗中心
引用本文: 张芮豪, 叶寰, 滕田璐, 等. 双肺弥漫性病变伴淋巴结肿大[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(10): 955-959. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240112-00023.
摘要
本文报道1例双肺多发弥漫性病变伴有多发淋巴结肿大的老年女性患者，在诊断早期通过血液、支气管肺泡灌洗液等多样本，以及细胞免疫、分子生物学等多手段获得诸多结核的线索，同时进行外周淋巴结活检术后，通过病理结果初诊即明确为淋巴瘤合并结核的“二元论”诊断。在后续治疗中，兼顾患者结核感染的控制下积极地进行淋巴瘤治疗，随访治疗效果良好。在疾病诊断中，需把鉴别诊断放在诊断的全过程中，不能固守“一元论”的诊断思路。
正文
患者女，77岁，退休科研人员，主因“呼吸困难伴咳嗽咳痰、乏力3个月，加重伴淋巴结肿大1个月”于2022年11月24日入院。患者入院3个月前无明显诱因开始出现呼吸困难，主要表现为活动后胸闷气短，伴有间断咳嗽咳痰，多为白黏痰，偶感乏力，上述症状进行性加重。入院1个月前胸部CT示双肺支气管血管束增粗，可见多发1~2 mm点状病灶，随机分布，多发肺间质增厚，可见马赛克征，纵隔可见多发肿大淋巴结影，最大径33 mm，心包积液，肺功能检查示轻度混合型通气功能障碍，支气管舒张试验（+），给予“中药汤剂”及“中成药”（具体成分不详）口服未见明显好转，既往体健。入院体检：体温37.6 ℃，脉率85次/min，呼吸频率30次/min，血压：128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），营养状况良好，神志清，精神弱，呼吸浅快，体检可触及下颌、颈部、右侧锁骨上，双侧腋窝多发淋巴结肿大，大小约1~1.5 cm，无明显融合，质地韧，无压痛，活动度可，表面未见破溃。双肺呼吸音清晰，双下肺可闻及湿啰音。心率85次/min，律齐，瓣膜区未及杂音、额外心音。双下肢可及轻度可凹陷性水肿，无关节炎、结节红斑、肌肉痛，腹部及其他体检无特殊。辅助检查：入院查白细胞6.85×10 9/L，淋巴细胞0.34×10 9/L，中性粒细胞百分比88.4%，高敏C反应蛋白67.08 mg/L，降钙素原0.57 ng/mL，痰病原学未见异常，包括3次痰抗酸涂片及1次分枝杆菌培养均阴性，血IGRA（interferon gamma release assay）阳性，血ACE（angiotensin converting enzyme）：37.7 U/L（-），自身抗体谱及肿瘤标志物均未见异常。支气管镜检查见隆突增宽，主气管近隆突处12点外压性狭窄，于右肺中叶行灌洗、刷检。BALF细胞学：镜下有核细胞正常，以淋巴细胞为主（40%）；BALF病原学：结核分枝杆菌复合群快速分子鉴定及利福平耐药性检测：结核菌DNA阳性（含量极低），无耐药基因突变。宏基因组二代测序：铜绿假单胞菌序列数9，相对丰度0.86%，覆盖度0.009 4%；肺炎链球菌序列数5，相对丰度0.48%，覆盖度 0.007 1。患者入院1周反复高热，常规抗感染效果不佳，2022年12月1日查血mNGS（meta-genomics next-generation sequencing）回报：分枝杆菌复合群序列数3，相对丰度6.67%，覆盖度0.003 4%；复核查结核PCR（-）；2022年12月4日再次送血mNGS回报：结核分枝杆菌复合群序列数52。影像学检查：入院当天（2022年11月24日）胸部CT（ 图1 ）示双肺弥漫分布微小结节，双肺散在片状磨玻璃影、实变影，纵隔、锁骨上淋巴结肿大。淋巴结超声：双侧锁骨上可探及多个大小不等的低回声，右侧大者约3.6 cm×2.3 cm，左侧大者约2.6 cm×1.8 cm，形态不规则，回声不均匀，双侧腋窝可探及多个大小不等的低回声，右侧大者约1.9 cm×0.9 cm，左侧大者约1.4 cm×0.6 cm，形态不规则，回声不均匀，右侧腹股沟区可见几枚淋巴结，较大者约1.1 cm×0.6 cm，形态规则，回声欠均匀；左侧腹股沟区见几枚淋巴结，较大者约1.1 cm×0.5 cm，形态规则，淋巴结门结构清晰。腹腔及腹膜后多发低回声，考虑为肿大淋巴结，较大者约7.6 cm×4.4 cm，形态不规则，回声欠均，未见明显血流信号。心脏超声：主动脉瓣反流（微量）；心包积液（少量）；左、右心室舒张功能轻度减低。2022年11月25日行右侧锁骨上淋巴结切除术，2022年12月3日右侧锁骨上淋巴结切除标本病理回报（图2A）：肿瘤组织，局灶见慢性肉芽肿病变伴坏死，淋巴结正常结构破坏，可见片状增生的淋巴样细胞，细胞大，可见核仁，细胞异型明显。结合免疫组化诊断：非霍奇金淋巴瘤，B细胞源性（弥漫大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤）。分子检测MYC基因探针双色断裂分离检测结果阴性。特殊染色结果（图2B）：抗酸染色（+），PAS染色（-），TB-DNA（+），分枝杆菌基因检测（+，结核分枝杆菌复合群），结核4种耐药基因分子病理检测未检出突变。2022年12月1日给予异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+左氧氟沙星抗结核治疗后患者体温降至正常。
图2 淋巴结活检病理（右侧锁骨上淋巴结）可见局灶性慢性肉芽肿病变伴坏死（图2A，HE 低倍放大），可见抗酸染色阳性病菌（图2B，高倍放大）
最终诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤、淋巴结结核、血行播散型肺结核，血液科会诊建议抗结核治疗后评估淋巴瘤治疗指征。2022年12月20日复查胸部CT示双肺部分病变较前略减少，右肺部分实变影较前缩小，左肺少部分实变影较前增大，纵隔淋巴结部分略增大、部分略缩小，双侧胸腔少量积液，左侧积液较前增多，右侧积液较前减少。患者仍有乏力，无发热、咳嗽咳痰、呼吸困难、胸闷等不适遂出院，继续异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+左氧氟沙星抗结核治疗。2022年12月21日PET-CT（ 图3 ）示全身多发高代谢淋巴结，主要累及右颈部、双侧锁骨区、纵隔、双肺门、双侧腋窝、腹膜后、肠系膜区、右侧盆壁，部分相互融合，以纵隔及腹膜后淋巴结为主，腹膜后最大横截面7.1 cm×5.3 cm。2023年1月于北京复兴医院行骨髓穿刺提示骨髓增生Ⅲ级，流式细胞学提示13.9%细胞为异常克隆性B淋巴细胞。诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤 Ⅳ期，IPI评分（International prognostic index）5分高危，NCCN-IPI评分6分。2023年1月开始给予利妥昔单抗（500 mg，每2周单药治疗，3个疗程），2023年2月继续予R-OP方案化疗3个疗程，具体为利妥昔单抗500 mg（D0），长春新碱3 mg（D1），甲泼尼龙24 mg（D1~D5）。2023年4月21日复查PET-CT全身病变较前好转（ 图4 ）。2023年6月27日复查胸部CT（ 图5 ）：双肺结节较前消失，纵隔淋巴结较前缩小，双侧胸腔积液吸收。
图4 淋巴瘤治疗后PET-CT检测（2023年4月21日）可见全身多发高代谢淋巴结，以纵隔为主，原全身膈肌上下多发大小不一高代谢淋巴结，代谢较前减低、病变范围较前缩小，Deauville评分4~5分，原右侧颈部、左侧锁骨区、双侧髂窝、右侧盆壁淋巴结，代谢降低尤为明显，Deauville评分1~2分；双肺粟粒结节代谢减低，符合感染性病变治疗后明显好转，双肺散在炎性斑片、索条影，较前明显好转，心包积液较前相仿，原左下肺膨胀不全及双侧胸腔积液消失；原全身皮下水肿消失
图5 抗结核治疗及淋巴瘤治疗6个月后胸部CT可见双肺结节影较前消失，纵隔淋巴结较前缩小，双侧胸腔积液吸收
讨论
聂理会（结核科）：本病例特点：（1）老年女性，亚急性病程，以呼吸困难伴咳嗽咳痰、乏力进行性加重，后出现持续发热为主要临床表现；（2）既往无基础疾病史及结核等特殊接触史；（3）体检发现低热、多发浅表淋巴结肿大，下肢轻度水肿；（4）影像学以双肺弥漫性结节影、肺间质增厚等病变，同时伴有全身多发淋巴结肿大为特点；（5）实验室检查提示血T-SPOT.TB（+），BALF中结核菌DNA阳性（含量极低），无耐药基因突变，2次送检血mNGS均发现结核分枝杆菌复合群序列；（6）患者自社区起病，入院1周反复高热，虽部分感染指标轻度升高，但常规抗感染效果不佳；（7）淋巴结切除活检病理诊断非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤；抗酸染色（+），2次TB-DNA（+），结核4种耐药基因分子病理检测未检出突变。诊断方面，该患者淋巴结组织病理证实结核病变，可诊断为淋巴结结核，通过血液NGS的新型病原检测方法并结合胸部影像，可考虑诊断血行播散型肺结核。此患者在诊断早期进行了积极的诊断策略，获取了完整的淋巴结切除病理活检，这对于结核的诊断是至关重要的，而值得探讨的是在有类似表现的患者中，在获取如此明确病理结果前患者结核诊断的问题如何考虑。患者有较典型的粟粒性肺结核影像表现，血T-SPOT.TB（+），BALF中发现结核菌DNA阳性（含量极低），此外血中NGS仅发现极少序列数的分枝杆菌复合群，根据世界卫生组织在结核感染诊断指南 ［ 1 ］ ，诊断结核感染的病原学依据主要有抗酸染色、分枝杆菌培养以及GeneXpert MTB/RIF，但考虑到在结核专科医院中有可能存在污染的情况，对于样本检测较低序列的病原学结果，我们需持审慎态度。近些年的研究逐渐重视mNGS在结核诊断中的重要性 ［ 2 , 3 ］ ，并且临床中对于该患者影像表现倾向血行播散型结核，属于重症结核类型，且反复高热，宜尽早启动抗结核治疗，在经验性抗结核治疗后才有时间来继续寻找结核的证据及修正诊断。对于抗结核治疗的方案，患者淋巴结病理耐药基因检测结果符合药物敏感结核病，推荐一线抗结核治疗 ［ 4 ］ ，此病例采用了异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星的抗结核方案。利福喷丁是利福平的环式基衍生物，许多研究证实利福喷丁的半衰期更长，最低杀菌浓度和最低抑菌浓度更低，能够有效地发挥长效杀菌作用，提高临床疗效，延长用药间隔时间，减少给药剂量，并不加重机体肝功能损伤，故结合患者高龄，利福喷丁给药次数少，有低毒高效的特点，为增加患者耐受性，采用利福喷丁而非利福平 ［ 5 , 6 ］ 。此外，患者为老年女性，视力下降，考虑喹诺酮类亦作为一线抗结核治疗推荐，代替抑菌药乙胺丁醇而作为最终联合抗结核治疗药物，患者倾向诊断血行播散型结核，属重症结核类型，故最终予四联强化治疗，可2~3个月控制病情后结合肝功能情况停用吡嗪酰胺，继续异烟肼、利福喷丁及左氧氟沙星维持治疗9个月。侯代伦（影像科）：患者影像学表现为双肺弥漫的病变，可见间质纹理增厚，在支气管束、外周胸膜下以及叶间胸膜上广泛分布的微结节，双肺下部及后背部有马赛克的征象，同时，患者还有沿中轴从颈部一直延伸到腹部出现多枚巨大的淋巴结。血行播散疾病多在肺内呈随机分布，气道播散的疾病很少到达肺外周，但该患者的肺内病变沿肺纹理在网架结构上形成的结节影，此外肺内结节特点为双上肺为著而下肺较轻，并不完全符合典型急性血行播散肺结核三均匀特点，而亚急性及慢性血行播散肺结核的结节影多大小不等，从影像学考虑不符合，肺内结节来源的鉴别诊断需要聚焦于淋巴系统受累的相关疾病。感染性疾病方面，如常见的播散性的结核菌感染以及真菌感染，但肺内巨大淋巴结肿大与上述感染典型表现不相符，故不做首要考虑。非感染疾病方面，首要考虑恶性疾病，如淋巴瘤及浸润性腺癌；结合患者淋巴结肿大特点，即多发、增大明显、有锁骨上窝淋巴结增大而双肺门淋巴结不大，并不符合结节病典型表现。这些影像学表现特点提示，有必要进一步对淋巴结进行有创检查以鉴别诊断恶性疾病。患者经过1个月抗结核治疗后，患者间质增厚表现较前改善，此外，肺野更加透亮且结节影更清晰，中肺较重、下肺轻，马赛克征象改善，这符合急性血行播散型结核向亚急性血行播散型转变的影像表现。但是，淋巴结肿大仍是鉴别诊断的关键，结合肿大淋巴结的分布均匀，沿中轴分布特点，巨大淋巴结内未见明显坏死表现，不支持结核感染相关淋巴结肿大，淋巴瘤仍做首要鉴别诊断。此外，淋巴瘤分型中可有肺内浸润型表现，肺内结节仍不能除外淋巴瘤浸润。此类患者的影像表现需要结合肺内病变特点及淋巴结受累特点进行较为完全的鉴别诊断，提示临床需要多维度获取诊断资料进行明确。鲁炳怀（中日友好医院临床微生物与感染实验室）：患者查肺泡灌洗液GeneXpert MTB/RIF（+）而mNGS（-），同时血mNGS发现分枝杆菌序列，而复核PCR（-），出现这种检验结果与两种检测方法的差异有关。GeneXpert针对病原特异性强，同时设备破壁能力强可以有效提取结核DNA，优于mNGS，这解释了患者出现GeneXpert MTB/RIF（+）而mNGS（-）的现象，但临床中相反的情况也会出现，是因为mNGS检测结核的靶点比GeneXpert更多，比如患者血中进行病原检测时，检测的是游离的病原核酸，序列数少，所以出现了血mNGS发现分枝杆菌序列，而复核PCR（-）的情况。需要注意的是，GeneXpert特异性好，通常我们认为BALF中其阳性代表患者肺泡灌洗液中有结核分枝杆菌，但需除外气管镜污染的情况。此外，血中mNGS发现结核分枝杆菌序列并不代表血行播散型肺结核及分枝杆菌入血，因为其他部位感染通过免疫细胞吞噬亦有病原核酸入血而监测到核酸序列，血行播散型肺结核的诊断依赖于血中培养发现结核分枝杆菌作为确切的诊断依据。车南颖（病理科）：患者入院后查BALF结核菌DNA阳性含量极低，但BALF送检mNGS未发现结核菌序列；而血mNGS分枝杆菌复合群序列数3，但复核PCR（-）。对于综合性医院等结核患者较少的医院，GeneXpert MTB/RIF（+）对结核诊断有重要意义，但在结核病专科医院诊断意义有限。此外，mNGS检测到分枝杆菌复合序列较少，其提供的诊断价值亦有限，并且，患者这些病原方面的证据不足以完全解释临床表现及影像学的部分进展，因此这也是提示对临床诊断再思考的关键点。完整的淋巴结组织活检是整个疾病的诊断关键，有病理学证据支持的初诊为淋巴瘤合并结核的患者十分罕见，此病例提示在结核诊断中除了通过痰、BALF、血液检测，病理诊断仍至关重要。许文兵（北京协和医院呼吸与危重症医学科）：老年女性患者，病程进展迅速，以发热、呼吸困难、双肺弥漫多形性的病变、纵隔淋巴结肿大以及多浆膜腔积液为主要临床特点，患者的临床表现、实验室检查及影像支持结核的诊断。该患者临床资料需要考虑肉芽肿性病变（如结核、结节病），以及恶性增殖性病变（如肺癌、淋巴瘤），但考虑患者病情进展较迅速，需要将感染类疾病做首要考虑，但深层次考虑的是患者感染性疾病进展迅速的原因，需要考虑是否存在基础病造成免疫功能低下，从这个方面也是分析其合并疾病诊断的线索，为此类患者二元论诊断而不漏诊提供诊断思路。早期及时的抗结核治疗为此患者进一步明确诊断争取了时间，但后续治疗需要慎之又慎，结核的鉴别诊断不仅放在诊断处，更应放在治疗全程，警惕肿瘤治疗中的结核复燃，发挥多学科协作个体化治疗作用。王立茹（北京复兴医院血液科）：弥漫大B细胞淋巴瘤治疗需要行免疫治疗及化疗，通常会选择CD20单抗清除体内B细胞，患者免疫功能会受到较大打击，需要对患者感染风险进行评估，淋巴瘤在免疫化疗过程中常有乙肝及丙肝病毒、疱疹病毒及肺孢子菌感染风险，可行相关预防治疗，结核并非常规预防治疗病原体。但面对淋巴瘤同时合并结核感染患者，治疗相当棘手，结核感染控制周期长意味着患者需要在感染状态下接受淋巴瘤相关的免疫及化学治疗。国内有文献报道，对结核合并淋巴瘤患者的预后分析中，因结核病危及生命的仅个别结核性脑膜炎，多数患者均因淋巴瘤进展造成生命危险，因此肿瘤治疗需要在充足抗结核下开展，并且在每个疗程结束后根据淋巴瘤及感染的评估调整两个疾病的治疗方案。此例患者为侵袭性较高的淋巴瘤类型，而且全身评估肿瘤负荷高，若淋巴瘤进展预期生存时间短，患者可从淋巴瘤治疗中获益。针对该患者早期淋巴瘤治疗方案可尝试较为安全的利妥昔单抗单药治疗，考虑1次/周或2周1次，该药物主要针对B细胞，对结核感染影响较小，需警惕发生药物相关间质性肺炎；次选方案可尝试长春新碱，对重要脏器及骨髓、免疫功能影响较小。患者初期经过抗结核及淋巴瘤治疗后一般情况有改善，可在继续抗结核评估及治疗前提下增加淋巴瘤治疗药物，如采用R-OP方案，有助于进一步缓解及控制淋巴瘤，后续可逐步加用减量的化疗药物，如环磷酰胺、脂质体阿霉素等。叶寰（呼吸与危重症医学科）：原发淋巴瘤合并结核共存于同一器官或组织较罕见，国内外文献仅有少量个案报道。对于两者的关系，活动性结核的发病是由淋巴瘤恶性增殖引起的免疫功能低下促进还是慢性潜伏性结核是恶性淋巴瘤的病因，至今未有相关研究阐明。有学者认为有肺结核病史的人患非霍奇金淋巴瘤的风险增加 ［ 7 ］ ，然而，目前没有足够证据支持结核潜伏感染是非霍奇金淋巴瘤的病因因素。一项我国的回顾性病例对照研究结果显示，年龄较大（>60岁）和男性的既往结核感染者与淋巴瘤的易感性相关 ［ 8 ］ 。另一方面，非霍奇金淋巴瘤患者的结核病发病率远远高于普通人群。实验结果表明，IL-10与结核病的重新激活有关 ［ 9 ］ 。而已证实的是，非霍奇金淋巴瘤患者血清中的IL-10浓度升高，这可能导致细胞免疫功能受损和结核潜伏感染的重新激活。对于结核合并淋巴瘤的诊治，在几乎所有病案报道中，作者都提议，虽然活检作为有创的侵入操作，对于结核及淋巴瘤患者进行活检明确诊断是十分必要的。对于淋巴瘤（HL/NHL）部分病理可见结核病典型的干酪性或坏死性肉芽肿，但诊断TB依赖于（1）MTB培养阳性；（2）活检标本中存在抗酸杆菌+特异性分子诊断试验证实为MTB。然而在临床中，即使抗酸染色为阴性，结核的PCR阳性也可能需要在培养未出时开始抗结核治疗。此临床病例提示我们：（1）在疾病初诊、检查中、治疗中全程重视疾病的鉴别诊断，不能固守“一元论”诊断而一劳永逸。（2）对于临床特点复杂尤其多系统受累患者活检等有创操作为诊断提供充分诊断依据的必要性。（3）对合并疾病患者的诊治需要多学科合作，MDT可以为此类患者获取良好预后。参考文献（略）
