本文来源：中华内分泌代谢杂志, 2024,40(2) : 177-182. 本文作者：谭文彬 李佳 刘明玉 路永欣 程雅欣 骨质疏松症(osteoporosis, OP)是呼吸系统疾病中常见的骨代谢紊乱并发症，且由于长期疾病负担及不合理用药，两者共病情况愈加普遍。而两者共病情况可能会加剧原有呼吸系统疾病或骨代谢损害程度，严重影响患者生活质量及远期预后。因此，两者共病问题需引起更多关注。本文将通过探讨OP在呼吸系统疾病患者中的发病特点、骨代谢紊乱特征及目前治疗管理中的新进展，由此推进呼吸系统继发性OP管理与多学科协作诊疗模式。 一、慢性阻塞性肺疾病 1．流行病学特征： 一项meta分析报告了慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)合并骨量减少的患病率为39.9%，OP患病率为37.6%，而由此导致的椎体骨折发生率达24.6%。 2．相关危险因素或可能机制： COPD所致OP相关机制仍不明确。目前认为与吸烟、缺氧、低体重、肌少症、缺乏体力活动、炎症反应及长期使用糖皮质激素(glucocorticoid, GC)等相关。其中以炎症因子及GC最为重要。炎症因子如白介素(interleukin, IL)-6和IL-17A以及护骨素(osteoprotegerin, OPG)/核因子κB受体活化子(receptor activator of NF-κB, RANK)/核因子κB受体活化子配体(receptor activator of NF-κB ligand, RANKL)信号系统在COPD患者OP的发病中发挥重要作用。而长期咳嗽、胸腔压力增高则是其骨折发生的主要危险因素。 3．骨代谢指标变化或骨损害特征： COPD患者骨形成能力较低，Manabu等发现1秒内用力呼气量百分比与成骨标志物减低，包括碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)和Ⅰ型胶原N端前肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide, P1NP)呈正相关，还伴有血清RANKL水平、RANKL/OPG比值升高。COPD患者骨小梁评分(trabecular bone score, TBS)降低，而通过多因素分析发现，TBS改变与使用吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids, ICS)无显著相关关系。同时一项meta分析显示ICS不增加COPD患者OP或骨折风险(RR＝1.10，95%CI 0.98～1.23, P＝0.100)。一项多中心队列研究发现(包括COPD及非COPD者)，相较于非暴露者，长期ICS使用(≥1年)并未显著增加OP风险，即使考虑更长疗程(≥36.5个月)，观察结果仍相同。而与未接受ICS治疗的COPD者相比，使用ICS≥2年和累积剂量>840 mg(按倍氯米松换算)与股骨颈和髋关节骨密度(bone mineral density, BMD)降低相关，而在后续平均5年随访中，高度ICS暴露(药物拥有率>50%，剂量>124 875 μg/年)与髋关节BMD下降相关，但下降幅度均较小，而低至中度ICS暴露对BMD无不良影响，更加印证了COPD患者ICS所致OP可能与使用剂量相关，而与疗程无关。 4．诊疗进展： 国外共识建议对≥50岁新诊断COPD患者在6～12个月内评估骨健康状况，对于已确诊患者则建议在年度筛查时进行BMD等相关筛查，所有患者至少每3～5年复查评估。但由于骨折风险评价工具(fracture risk assessment tool, FRAX)并未将COPD列为独立危险因素，导致低估其骨折风险。而BMD不能有效评价其骨折风险，建议采用TBS联合BMD进行风险预测。 此外，生活方式改变对预防OP具有积极意义，建议COPD患者戒烟限酒、增强体育锻炼与肺康复训练、均衡饮食以摄入充足钙和维生素D、尽量减少维持性口服GC及优化ICS使用剂量。同时镇咳与预防跌倒也是预防骨折的重要一环。继发性OP治疗最重要的是控制原发病，目前尚无β2受体激动剂、抗胆碱能药物对引起COPD骨代谢负面影响的报告。尽管GC是导致OP的主要因素之一，但其抗炎作用在一定程度上改善COPD患者骨代谢紊乱。而相较于口服GC，低剂量ICS在减少肺部炎症的同时，无明显或仅有较低的全身骨骼不良效应，但其仍可增加OP及骨折风险，且此种效应呈剂量依赖性，当ICS≥500 μg/d时，BMD下降逐渐显著。因此对于需长期应用GC者，可考虑以低剂量ICS起始治疗。 目前关于COPD相关OP的药物干预研究较少，建议COPD患者抗骨质疏松治疗遵循原发性OP。对于长期或大剂量使用GC的COPD患者，由于各项研究并未根据GC使用途径进行划分，而是根据剂量进行分层建议，此人群防治可参考糖皮质激素性骨质疏松症防治指南及共识。现有研究提示，在补充钙剂及维生素D基础上联合唑来膦酸能有效改善COPD患者BMD，并减低炎症因子水平，改善肺功能指标；利塞膦酸钠雾化治疗可缓解COPD患者气道阻塞和肺部炎症，提示双膦酸盐在治疗COPD合并OP患者中的骨代谢与肺功能改善的双重收益。美国食品和药品监督管理局已批准取消对特立帕肽2年治疗时限的限制，特立帕肽长期治疗(>2年)可能有效防止合并高骨折风险的COPD患者椎体压缩性骨折及再骨折。但是目前仍缺乏抗骨质疏松症治疗对预防COPD患者骨折发生的相关研究。 二、支气管哮喘 1．流行病学特征： 支气管哮喘(bronchial asthma, BA)与OP共病情况不容乐观，在患有轻/中度及重度BA患者中，OP患病率分别为4%和16%。一项队列研究指出，与常人相比，BA患者OP风险增加18%，脆性骨折风险更是增加了12%。 2．相关危险因素或可能机制： BA致OP危险因素有体力活动缺乏、维生素D不足、GC应用等。若存在慢性咳嗽，则更易导致非创伤性肋骨骨折。BA合并OP发病机制亦不明晰，多数研究考虑为GC相关不良骨反应。而BA发病涉及多种效应细胞。其中，中性粒细胞分泌的肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor, TNF)-α与BMD降低有关，IL-6过表达可抑制成骨细胞(osteoblast, OB)分化，上调RANKL表达，增加破骨细胞(osteoclast, OC)活性。而肥大细胞分泌组胺，激活组胺受体促进OC生成，表明发病还与气道免疫-炎症相关。 3．骨代谢指标变化或骨损害特征： 长期使用ICS的BA患者中，并未观察到骨代谢相关血清标志物，如骨性碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶5b、甲状旁腺激素水平明显改变，而增加ICS剂量、BA严重程度加重，BMD亦无明显变化，这可能与BA起病年龄小相关。一项队列研究发现，BA者椎体TBS低于非重度或非活动性BA者和无BA者，且TBS减低与高累积全身GC或ICS剂量及重度BA显著相关。提示即使BMD正常，BA患者可能已发生骨微结构紊乱，因此不能单纯依赖BMD进行骨健康评估。 4．诊疗进展： BA以青少年发病居多，因此，应早期评估每位患者OP风险，避免损害骨量峰值获得。但BMD难以全面评估OP程度，而TBS或可作为GC治疗或重度BA引起的骨量改变的有效评价指标。 其具体抗骨质疏松治疗可参照原发性OP，双膦酸盐是大多数骨量减少的BA患者的首选治疗药物。而目前缺乏BA合并骨折患者治疗研究，骨折患者治疗仍有待探究。原发病控制及镇咳治疗，尤其是对于咳嗽变异型BA者，可预防骨折发生。治疗上建议BA患者使用最低有效GC剂量。目前关于ICS治疗对BA患者BMD和骨折风险影响研究存在争议，但对于使用GC而患中至重度OP的BA患者应进行BMD筛查。同时保证充足的钙及维生素D摄入，有研究提示补充维生素D可降低BA复发率，但也有补充维生素D并未改善BA病情加重的报告。 三、新型冠状病毒肺炎 1．流行病学特征： 新型冠状病毒(简称新冠)感染后患者OP发生率增加了2倍，表明OP可能是新冠感染相关并发症。而新冠患者胸椎骨折发生率约为36%，髋部骨折发生率无明显改变，但髋部骨折后估计死亡率增加了4倍。 2．相关危险因素或可能机制： 新冠感染所致OP与诸多因素相关，如细胞因子炎症风暴、血液高凝状态、GC治疗及隔离期间导致体力锻炼减少等。此外，新冠病毒与间充质干细胞结合并降低血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)活性，从而增加TNF-α表达，以增强RANKL介导的骨吸收。而新冠感染后伴血管紧张素Ⅱ水平上调，可增强OB中RANKL表达而表现出OC潜能，进一步增强OC分化，加速OP发展。此外，也有新冠感染后出现低睾酮水平的报告，性腺功能减退也是引起新冠相关OP的原因之一。而长期新冠后遗症如咳嗽、乏力、体能下降、肌肉减少症等，引起胸腔负压增大及跌倒，增加骨折风险。 3．骨代谢指标变化或骨损害特征： 一项对幸存新冠肺炎住院患者BMD检测研究提示，从确诊到后期随访期间，新冠肺炎患者BMD平均下降了8.6%(±10.5%)，且其下降速率较年龄相关年骨量流失速度更迅速。同时≥60岁重型新冠肺炎者全身BMD普遍降低，而较低的胸椎BMD与死亡风险更高相关。而新冠对骨重塑影响似乎以促进骨吸收为主，动物研究发现，新冠感染后，小鼠骨小梁急剧丢失，表现为骨小梁体积分数降低24.4%，OC数量增加60%。 4．诊疗进展： 对于新型冠状病毒肺炎合并OP人群，早期应密切监测BMD及评估骨折风险。目前尚无证据表明抗骨质疏松治疗会增加新冠病毒感染风险或严重程度，因此，对于已经开启抗骨质疏松治疗患者，不应因新冠感染而中断或推迟原有治疗。而在药物选择方面，可参照原发性OP药物治疗方案。据报告，维生素D不足是新冠感染及因此而住院的独立危险因素，并且与重度感染相关，因此，补充维生素D对于此类人群具有潜在裨益。此外，双膦酸盐、地舒单抗均未影响新冠发病率；对于伴有高凝状态的患者，应谨慎或避免使用可能增加血栓形成风险的雌激素和雷洛昔芬。 四、支气管扩张 1．流行病学特征： OP是非囊性纤维化性支气管扩张症(non-cystic fibrotic bronchiectasis, NCFB)常见合并症，多中心队列研究发现，15.9%的NCFB患者伴有OP，但在亚洲地区，其合并患病率显著升高，其中，骨量减少患病率为23%，OP为70%，但可能与样本量小有关。而目前NCFB与OP性骨折相关流行病学数据仍有待补充。 2．相关危险因素或可能机制： NCFB致OP风险因素包括老年、低体重指数、高炎症反应水平和维生素D缺乏等。其中，年龄、女性、感染、ICS治疗与贫血是NCFB患者发生OP的独立危险因素。贫血或缺铁可诱导OC数量增加和骨髓扩张，改变骨髓的机械负荷特性来影响骨强度。此外，患者由于反复感染而长期使用抗菌药物，可致肠道菌群失调，影响维生素K合成，后者可抑制IL-6、前列腺素E2水平而调节骨代谢，因此骨代谢紊乱还与维生素K缺乏相关。 3．骨代谢指标变化或骨损害特征： 支气管扩张合并OP患者骨转换水平可增高，表现为骨钙素(osteocalcin，OCN)水平高于BMD正常和骨量减少者，且羧化不足OCN水平更高。但NCFB患者不同部位BMD却无显著差异(包括腰椎、股骨颈、髋关节)，且T值与1秒用力呼气容积占预计值百分比、铜绿假单胞菌定植或病情恶化次数之间无显著相关性。而尚缺乏此人群的骨微结构相关研究。 4．诊疗进展： 目前缺乏支气管扩张症合并OP患者抗骨质疏松及OP性骨折治疗相关研究，尚不能评估各类抗骨质疏松药物的有效性及优劣，因此，其治疗方案更多是参考原发性OP。既往有误吸阿仑膦酸导致支气管扩张的病例报告，因此，应警惕双膦酸盐导致的气道损伤可能，而除了补充钙剂及维生素D之外，支气管扩张症患者合并OP管理中抗生素的合理使用及补充维生素K亦是重要一环。 五、肺结核 1．流行病学特征： 据统计，结核病患者OP发病率为6.1例/1 000人年，而其骨质疏松性骨折的发生率显著高于常人(aHR＝1.392, 95%CI 1.357～1.428, P<0.001)，其中，髋部骨折风险最高。 2．相关危险因素或可能机制： 肺结核易合并营养不良，维生素D缺乏是其发生OP原因。当肺结核累及骨骼时，可破坏周围软组织，引起骨骼系统失稳、失机械刺激、失营养等。此外，结核分枝杆菌可增加RANKL/OPG比值以抑制OB活性；结核分枝杆菌热休克蛋白伴侣蛋白10能增加骨吸收并抑制OB增殖。近年来还发现铁死亡相关基因SOCS1参与巨噬细胞极化并促进结核病的骨破坏。 3．骨代谢指标变化或骨损害特征： 肺结核患者可伴有血清钙、PINP及OC水平减低，Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β C-terminal cross-linked telopeptides of type Ⅰ collagen, β-CTX)含量升高。而患骨结核患者中，可见椎体、股骨、胫骨骨小梁厚度减低、分离度增加；椎体、股骨、胫骨骨皮质厚度降低，孔隙率增加。 4．诊疗进展： 目前对于肺结核合并OP治疗可效仿原发性OP，值得注意的是，双膦酸盐被认为是谷氨酰胺合成酶抑制剂，有观点认为其可用于治疗结核病，但一项队列研究发现双膦酸盐并未减低OP者患结核病风险。但也有唑来膦酸联合IL-2改善耐多药结核病治疗效果的报告，因此，双膦酸盐是否改善原发病情况尚存争议，但至少其不加重结核病，甚至有额外收益。体外结核性脊柱炎模型中观察到，即使在结核感染情况下，特立帕肽仍具有显著促进成骨作用，同时对抗结核药物疗效无影响，提示其可能具有促进骨折愈合的潜力。而当累及脊柱关节系统时，大多数早期患者通过规范抗结核治疗即可治愈。仅有当症状持续不缓解、迁延不愈，甚至出现病灶扩大及并发症等情况才考虑外科干预。 六、肺癌 1．流行病学特征： 骨是肺癌转移的好发部位，肺癌患者更易发生骨量减少和OP，但尚缺乏肺癌患者中OP流行病学特征研究。脊柱是骨转移最常见部位，而由此引起的病理性椎体骨折发生率为27.1%。而在不同类型的肺癌中，以非小细胞肺癌与OP最相关。 2．相关危险因素或可能机制： 肺癌可通过骨形成蛋白2、Wnt/β-连环蛋白等信号通路介导骨代谢紊乱；微小RNA可为癌细胞骨转移提供植入位点，而通过靶向抑癌基因PTEN(gene of phosphate and tension homology de-letedonchromsometen)技术，确定来源于非小细胞肺癌的微小RNA-17-5p在OC分化中呈阳性。肺癌还可诱导OC分泌IL-19，并结合癌细胞表面的白介素受体20亚基β，促进骨内肿瘤细胞增殖。 3．骨代谢指标变化或骨损害特征： 肺癌骨转移多呈溶骨性改变，破坏骨代谢平衡并刺激骨形成。碱性磷酸酶作为OB活性的指标，其水平升高表明在有溶骨性骨转移的肺癌患者中其骨形成程度增加，此外，乳酸脱氢酶作为糖酵解相关重要辅酶，其含量也因骨转移而增加。 4．诊疗进展： 诊断肺癌骨转移的主要方法包括影像学检查、活组织检查和骨代谢生化指标，而研究发现肝转移是肺癌患者发生骨转移的强预测因子，因此肝功能异常及肝转移影像学表现可能提示骨转移发生。 治疗上，阿仑膦酸钠能减轻患者疼痛、预防或延缓骨相关事件发生。唑来膦酸、伊班膦酸还能降低骨转移相关的高钙血症。此外，有报告称唑来膦酸可抑制Janus激酶-信号转导和转录调控因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)信号通路而逆转上皮-间充质转化，发挥抗肿瘤作用，延缓非小细胞肺癌进展，可见双磷酸盐是治疗骨转移的一线药物。地舒单抗亦有较好临床疗效，美国国立综合癌症网络指南及欧洲肿瘤内科学会指南中均推荐其可用于肺癌骨转移治疗。此外，靶向阻断白介素受体20亚基β，可能抑制骨转移发生。而对于骨折的患者，应根据其全身状态、预期寿命及骨损害的范围，选择内科综合治疗或外科手术干预。 七、小结 呼吸系统疾病与OP密切相关，但对其如何诱导OP及骨折发生发展仍无定论。因此，本文总结了几种易患OP的呼吸系统疾病，分别从流行病学特征、相关危险因素或可能机制、骨代谢指标变化或骨损害特征、诊疗进展四方面揭示其与OP关系。不良生活习惯、炎症反应、营养不良、缺乏体力活动、GC是常见的危险因素，且在继发性OP中，BMD并不能全面评估患者骨骼状态。同时尽管目前继发性OP抗骨质疏松方案多以参考原发性OP为主，但双膦酸盐在呼吸系统疾病合并OP治疗中显示出较好的临床效益，可能成为此类人群中抗骨质疏松一线治疗药物。此外，继发于呼吸系统疾病的病理变化和药物副作用亦是两者共病共治过程中不可忽视的问题，由此深刻探讨两者之间的关系，以打破学科界限，发挥各学科专业优势，是做好OP防治的重要课题。 本文编辑：朱鋐达