作者：王茜 朱传龙 江苏省人民医院

编者按

药物性肝损伤（DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。近年来，草药和膳食补充剂（HDS）导致的肝损伤在西方国家快速增长，肿瘤领域靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）导致的肝损伤也成为新的挑战。我国估算的DILI年发生率至少为 23.80/10 万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势。由于缺乏特异性的诊断生物标志物，DILI 的诊断目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略。本刊特邀请江苏省人民医院朱传龙教授团队分享一例由DILI所致的亚急性肝衰竭病例及其诊治体会。

病例介绍

患者女性，41岁，因“纳差乏力2月，尿黄20天，皮肤黄染6天”于2023年12月15日入院。

患者2月前因服用调理月经中药半月后出现纳差乏力，9月28日查ALT 388 U/L，AST 459 U/L，予“甘草酸二铵胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片”口服。10-12复查ALT 235 U/L，AST 370 U/L，TB 17.4 μmol/L，DB 8.7 μmol/L，自身免疫抗体阴性，丙肝抗体阴性。服药期间出现全身瘙痒，考虑过敏，予“氯雷他定”口服，“妥布霉素地塞米松、乙氧苯柳胺软膏”外涂，改服 “丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片、双环醇片、熊去氧胆酸片”治疗。11月15日复查ALT 89 U/L，AST 366 U/L，TB 20 μmol/L，DB 12.5 μmol/L，继续“双环醇片、熊去氧胆酸片、水飞蓟宾胶囊”治疗，逐渐出现皮肤瘙痒，尿黄。12月10日因“感冒”自行服用止咳药、头孢菌素后，出现皮肤黄染伴明显瘙痒，全身散在皮疹，呕吐，晨起眼睑水肿，当地医院查ALT 680 U/L，AST 1112 U/L，TB 269 μmol/L，DB 183.8 μmol/L。为求进一步治疗收治入院。

既往史、个人史无特殊，否认肝病病史及家族史。

入院查体：神志清楚，精神稍萎，全身散在红疹、周身黄染，全身浅表淋巴结未见明显肿大，结膜无充血，巩膜黄染。

入院初步诊断：1.亚急性肝衰竭：1）药物性肝损？2）病毒性肝炎？3）自身免疫性肝炎？2.胆汁淤积症；3.药物超敏反应

入院辅助检查：

血常规：WBC：3.39↓×109/L，淋巴细胞：0.44↓×109/L，HB：101↓g/L，PLT：117↓×109/L尿常规：深琥珀色，浑浊，尿胆原2+，尿胆红素3+，尿隐血1+，尿蛋白1+，红细胞24↑个/μL。凝血五项：凝血酶原时间：29.6↑秒，活化部分凝血活酶时间：52.3↑秒，纤维蛋白原：0.64↓g/L免疫五项：IgG：14.2 g/L，IgA：2.29 g/L，IgM：1.98 g/L，C3：0.774 g/L，C4：0.356 g/L。生化全套：ALT：356.4↑U/L，AST：354.4↑U/L，ALP：159↑U/L，GGT：66.6↑U/L，LDH：290↑U/L，TB：274.8↑μmol/L，DB：207.4↑μmol/L，TC：2.49↓mmol/L，ALB：27.6↓g/L，GLB：17.7↓g/L。铁蛋白：146 ng/mL；降钙素原：1.2071↑ng/mL。肝癌三联检 甲胎蛋白：679.102↑ng/mL，甲胎蛋白异质体：184.168↑ng/mL，异常凝血酶原：47.95↑ng/mL。抗-HBs阳性、戊型肝炎病毒抗体IgG阳性甲肝、丙肝抗体：阴性抗核抗体：均质性，1：100，抗SSB抗体弱阳性抗中性粒细胞胞浆抗体、EBV、CMV、铜蓝蛋白、免疫球蛋白IgG4、自身免疫性肝病6项、原发性胆汁性肝硬化3项未见明显异常。肝胆胰脾B超：肝区回声增粗，胆囊息肉，脾稍大

入院治疗：

保肝：肌苷注射液、异甘草酸镁注射液退黄：熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸抗感染：头孢唑肟 2 g 静滴 bid；奥司他韦 75 mg 口服 bid其他：维生素K、人血白蛋白

新问题——反复发热，黄疸升高

胸部CT平扫：两肺散在慢性炎症。双侧胸腔积液伴两下肺膨胀不全。纵隔及两侧腋窝多发小淋巴结。腹腔积液；脾大；

行诊断性腹穿：腹水常规：黄色，清澈，李凡他试验弱阳性，白细胞计数：59×106/L，红细胞计数：200×106/L。腹水生化：乳酸脱氢酶：66↓U/L，总蛋白：15.2↓g/L。

调整抗感染治疗方案：美罗培南 1 g q8h

患者体温降至正常，抗生素降阶梯为哌拉西林他唑巴坦 4.5 g q8h

患者胆汁淤积明显，退黄方案如图1所示：

图1. 针对胆汁淤积的治疗方案

再起波澜：再次发热

完善胸部CT及呼吸道咽拭子未有感染证据，诉输注哌拉西林他唑巴坦时有腹痛、下肢疼痛等不适，考虑药物性发热可能，停药后患者体温正常。

患者经治疗肝功能逐渐好转，黄疸消退。

肝穿刺病理结果如图2所示。

图2. 肝穿刺病理结果

出院诊断：1.亚急性肝衰竭 中期 药物性肝炎；2.DILI 混合型；急性；RUCAM评分7分（很可能）；严重程度3级；3.胆汁淤积症；4.低蛋白血症；5.腹腔积液；6.腹腔感染；7.药物性发热

出院后随访：出院时甲泼尼龙减量至8 mg/d，十天后复查胆红素稳步下降，甲泼尼龙进一步减量至4 mg/d，两周后停激素，再两周后复查胆红素基本降至正常。

诊疗体会

由于相似的临床表现、自身抗体特异性差及药物和肝损伤因果关系的判断困难等原因，AIH与DILI容易混淆，但两者的治疗原则和预后不同，鉴别诊断非常重要。

即使是面对有明确用药史的肝损伤患者，必要时也需及时进行肝脏病理检查，甚至前后多次病理特点对比更加有助于明确诊断并指导治疗。

组织学特征和治疗反应的不同是鉴别AIH与DILI的可行方法，对病情严重或免疫特征明显的患者可予以激素缓解病情，停药后是否复发可作为鉴别。

参考文献

1.中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版). 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384.

2.Li X, Tang J, Mao Y. Incidence and risk factors of drug-induced liver injury. Liver Int, 2022, 42(9): 1999-2014.

通讯作者简介

朱传龙

江苏省人民医院（南医大一附院）感染病科主任

主任医师、教授、博导、博后导师

江苏省医学会肝病学分会候任主委

江苏省医学会感染病学分会副主委

国家卫健委热带病防治重点实验室副主任

江苏省中西医结合学会肝病学分会副主委

中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

中国医院协会传染病医院分会委员

中国免疫学会感染免疫分会委员

主持完成国家及省部级课题共19项，发表学术论文80篇。获省部级奖励6次，授权发明专利4项。

王茜

南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院

感染科 副主任医师 医学博士

江苏省医学会热带病与寄生虫病分会 委员

江苏省预防医学会免疫规划专业委员会 委员

南京预防医学会阳光医生志愿者专业委员会 委员

主要研究方向：重型肝炎干细胞治疗的临床与基础研究，长期从事感染病学临床与教学工作。在国内外医学杂志发表专业论文数篇。

专业特长：擅长各类感染病、肝病，不明原因发热、腹泻及肝损伤的诊治，对复杂感染、中枢神经系统感染、疑难肝病等疑难重危症、少见病、罕见病有丰富的临床诊断鉴别经验。