类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，表现为多关节出现炎症，导致软骨和骨骼严重损伤。类风湿性关节炎的进展分为多个阶段，从遗传易感性开始，到临床前类风湿性关节炎的免疫耐受破坏，最终导致临床关节炎的发生。
类风湿性关节炎不仅仅是一种身体疾病，它可以扰乱生活的方方面面。在严重的情况下，简单的日常活动，比如打开瓶子，爬楼梯甚至走路都可能有困难。持续的疼痛和疲劳会让你很难找到工作，也很难维持人际关系。尽管医学研究已经取得了很大进展，但类风湿性关节炎发病的确切机制尚不清楚。由于类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，目前的治疗方案主要侧重于控制症状和减缓疾病进展。然而，这些方法往往伴随着潜在的副作用和一定的局限性。
人类肠道菌群是一个动态和多样化的生态系统，容纳了成百上千种细菌，它们不仅有助于消化和营养吸收，而且还与免疫系统广泛互动，影响免疫系统对有益和有害刺激的反应。健康的肠道菌群主要由有益菌组成，它们能产生维生素K和B12等必需营养素，分解复杂的碳水化合物以获取能量，并防止有害病原体的过度生长。此外，这些有益微生物也有助于形成健康的肠道屏障。
最近的研究广泛地调查了关节炎和肠道菌群之间的关系，肠道微生物在类风湿性关节炎中发挥双重调节作用，既能促进疾病发生，也能阻碍疾病进展。健康的肠道菌群可以通过促进免疫调节、维持屏障功能和调节代谢来促进类风湿性关节炎的管理；而肠道菌群失调可通过诱导炎症反应、促进分子模拟和损害肠道屏障完整性来加剧类风湿性关节炎。
益生菌在类风湿性关节炎中的治疗作用也不断受到关注。在类风湿性关节炎患者中使用特定乳酸杆菌和双歧杆菌菌株的初步临床试验取得了令人鼓舞的结果，这些试验显示疾病活动评分降低，肠道健康和菌群组成改善，对传统类风湿性关节炎药物的依赖性减少。益生菌可能为治疗类风湿性关节炎提供有价值的辅助治疗，可能改善患者的生活质量并减轻疾病负担。 总的来说，益生菌可能通过提供一种安全和潜在的疾病改善方法，与传统疗法一起，为彻底改变类风湿性关节炎的管理带来巨大的希望。
类风湿性关节炎的管理
类风湿性关节炎是一种常见的系统性自身免疫性疾病，全球患病率约为0.5-1%，它会对整体健康产生重大影响，可能导致关节以外的并发症。炎症也会影响到心包（心包炎）和血管（血管炎）。类风湿性关节炎患者也更容易患干燥综合征，这是一种影响身体腺体分泌的自身免疫性疾病。此外，它也可能危及生命，通常与心血管疾病的风险增加有关，类风湿性关节炎的慢性炎症可进一步增加其它慢性疾病的风险。
尽管类风湿性关节炎对人群有毁灭性的影响，但其病因仍然难以捉摸。然而，环境和基因的影响被认为是罪魁祸首。由于免疫系统无法区分关节及其相关组织的自身抗原和非自身抗原，最终导致关节的病理生理破坏，引发了一系列炎症反应。炎症级联所导致关节损伤主要由淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞驱动。这些潜在的反应导致病理改变，从而导致软骨和软骨下骨的破坏，炎症细胞的浸润和伴随增生的滑膜炎。
与许多其它慢性疾病及其并发症一样，类风湿性关节炎的炎症微环境是主要的潜在因素之一。虽然炎症是先天免疫系统的一部分，在清除病原体、受损细胞和刺激物方面起着关键作用，但只有在短期和可控的情况下，炎症才有好处。然而，如果持续时间超过必要，成为慢性炎症，它就会变得不利，并导致组织损伤。
许多关于类风湿性关节炎治疗的研究都在探索表观遗传修饰（细胞记忆改变）和细胞内特定蛋白（JNK, p38MAPK）作为治疗靶点的潜力。它们有望潜在地改变病程，而不仅仅是控制症状。人工智能药物设计、CRISPR基因编辑和PROTAC蛋白降解技术等技术进步，正在加速发现更有效和更有针对性的治疗方法。虽然目前的药物可以有效地控制疼痛和炎症，但关节炎的高度可变性需要更具个性化的方法。研究人员正在积极探索精准医疗，根据患者独特的基因构成、环境因素和生活方式为患者提供治疗。同时目前的治疗也往往伴随着潜在的副作用和一些局限性。
目前治疗类风湿性关节炎的方法包括：
改善病情的抗风湿药物：包括甲氨蝶玲、柳氮磺吡啶等，它们通过调节免疫系统来减缓关节损伤的进展，这些药物靶向参与炎症级联反应的特定分子或途径，其使用受到潜在副作用和长期疗效的限制；非甾体类消炎药：比如洛索洛芬、双氯芬酸钠等，通过抑制环氧合酶来减轻疼痛、炎症和僵硬，这些药物专门针对环氧合酶-2，受到胃肠道出血和肾脏问题等潜在副作用的限制；类固醇激素：通过抑制免疫系统来减少炎症，这些药物通常用于短期治疗或与其它抗风湿药联合使用，受到体重增加、骨质疏松和肾上腺抑制等潜在副作用的限制；生物疗法：靶向免疫系统中的特定分子或途径，受到感染和过敏反应等潜在副作用的限制；JAK抑制剂：阻断Janus激酶（JAK）炎症信号通路，同样受到感染和过敏反应等潜在副作用的限制。虽然触发类风湿性关节炎的机制仍然部分难以捉摸，但新的研究表明肠道菌群在类风湿性关节炎的发生中起着重要作用。当肠道菌群在发育过程中发生改变时，可能会出现肠道菌群失调和随后的免疫介导性疾病，比如自身免疫和过敏。一些研究表明，在类风湿性关节炎患者中，肠道细菌和免疫系统反应之间存在联系，肠道菌群的改变也已被报道为类风湿性关节炎发病的关键环境风险因素。
肠道菌群
人体携带有数以万亿计的微生物，分布在皮肤、口腔、呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道等部位。胃肠道不仅仅是消化和吸收营养的地方，也是我们身体最大的免疫器官，是一个关键的门户。 胃肠道上皮形成了一个物理屏障，与免疫细胞一起阻止有害病原体进入。单层特化肠道细胞，包括肠细胞、杯状细胞、潘氏细胞等，在先天免疫中起着关键作用。
每种细胞类型都有独特的功能来对抗威胁。肠细胞和潘氏细胞会产生有效的抗菌肽，有助于控制肠道内潜在的有害微生物。杯状细胞会产生粘蛋白，一种保护肠道表面的润滑黏液层。此外，这些细胞也充当抗原呈递细胞的作用，捕获外来颗粒并将其提交给免疫细胞进行评估，促进调节性T细胞的发育，帮助维持对有益微生物的耐受性。
换句话说，胃肠道就像一个敏锐的看门人。它与所有经过的东西相互作用，区分无害的食物成分、有益的肠道细菌和潜在的病原体。它调节适当的免疫反应，以消除威胁，同时促进与有益微生物的健康共生关系。这种复杂的平衡行为确保了一个健康的内部环境，并保护我们免受外部入侵者的侵害。
肠道细菌的定植从出生前就开始了，最初的定植可能发生在摄入羊水以及来自母体菌群的相关细菌的过程。分娩方式也发挥作用，阴道分娩与剖腹产出生使婴儿暴露在不同的微生物群落中。早期的环境因素，尤其是饮食，会进一步促进肠道菌群独特组成的形成。拟杆菌、梭菌和双歧杆菌是最初开始生长的微生物。变形菌门和放线菌门的肠道微生物只形成少量，后来厚壁菌门和拟杆菌门将变得密集。
特定类型的食物和膳食成分会显著影响肠道菌群，肠道菌群失调可能导致各种疾病的发生，包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、炎症性肠病甚至癌症。高糖食物和动物脂肪与厚壁菌门、变形菌门的增加和拟杆菌门的减少有关。研究表明，我们所吃的食物与肠道细菌的组成有着密切的联系，比如富含碳水化合物和简单糖的饮食往往有利于以普雷沃氏菌占优势的肠型。
肠道微生物与宿主相互作用，远不止参与消化过程。一项研究表明，肠道菌群改变的个体往往表现出必需维生素的缺乏。另一项研究表明，特定的细菌菌株可以增强对流感等强效病毒的免疫反应，显示出改善免疫功能的潜力。肠道菌群在宿主免疫稳态的复杂性和动态性中起着关键作用，它们抵御入侵的病原体，阻止其定植，并刺激保护性免疫细胞的产生。肠道黏膜免疫系统参与了健康肠道菌群的发育和维持。肠道菌群可改变结肠调节性T细胞以维持免疫稳态和功能。调节性T细胞通过分泌抗炎细胞因子来帮助抑制效应T细胞的不必要激活，在免疫系统中发挥着至关重要的作用。
肠道菌群的影响不仅限于生理健康，还会影响我们的精神状态。越来越多的证据表明，肠道菌群与抑郁和焦虑等疾病之间存在双向关系。此外，研究表明，将抑郁个体的肠道细菌转移到无菌小鼠身上会导致抑郁样行为，因此，肠道菌群在调节情绪方面具有潜在作用。
肠道菌群失调是肠道中有益细菌减少而潜在致病菌增加的一种状态。这种不平衡会削弱肠道屏障功能，使肠道更容易受到感染和疾病。肠道菌群失调不仅影响肠道内细菌的数量，还会影响微生物的分布、代谢功能和多样性。肠道菌群失调与多种疾病有关，比如肥胖、糖尿病、炎症性肠病、结直肠癌、过敏等等，也包括类风湿性关节炎。
肠道菌群与类风湿性关节炎
虽然遗传易感性和环境因素具有不可否认的因素，但最近的研究揭示了类风湿性关节炎与肠道菌群之间的联系。肠道菌群可通过多种方式影响类风湿性关节炎的发生。肠道菌群失调可能会破坏促炎和抗炎微生物之间的平衡，引发不寻常的免疫反应。
确实，新一代测序技术已经确定了类风湿性关节炎患者肠道微生物种类的不同变化。像以抗炎特性而闻名的普氏栖粪杆菌这样的有益细菌减少了，而像粪便普雷沃氏菌这样的促炎菌株却大量存在。
在类风湿性关节炎的发展过程中，肠道菌群中不同微生物物种可能起到保护作用，也可能起到致病作用。普雷沃氏菌，比如粪便普雷沃氏菌，可以影响类风湿性关节炎的发生和发展。因为粪便普雷沃氏菌会高度刺激Th17相关细胞因子（包括IL-6和IL-23）的上调，这些细胞因子与调节性T细胞对树突状细胞的反应性升高有关。这会导致类风湿性关节炎中树突状细胞向滑膜液和关节组织的募集增加。这些树突状细胞负责分泌趋化因子，比如CCL3、CCL17、CXCL19和CXCL10，这些趋化因子会导致促炎免疫细胞涌入类风湿性关节炎患者的滑膜并募集T细胞。
那么，肠道菌群失调如何促进类风湿性关节炎的发生呢？
首先，肠道微生物可以直接通过免疫细胞上表达的Toll样受体与免疫系统进行交流。某些细菌成分，比如促炎细菌产生的脂多糖（LPS），会与Toll样受体结合。这种持续的LPS暴露会导致Toll样受体过度激活，从而导致促炎细胞因子的过量产生，比如白细胞介素IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α。这些炎症介质会促进类风湿性关节炎的发生，包括关节炎症、滑膜增生和软骨破坏。
其次，分子模拟也在类风湿性关节炎中发挥作用。人类微生物会表达并产生一些类似于宿主蛋白的同源蛋白，这些蛋白在某些情况下可引起宿主免疫失衡，从而导致自身免疫性疾病的发生。这种分子模拟会导致免疫系统错误识别，最终导致关节炎症的持续。一些细菌抗原，比如粪便普雷沃氏菌的鞭毛蛋白，与人类II型胶原蛋白（一种在关节软骨中发现的蛋白质）有着相似的结构。克雷伯氏菌的抗原可能模拟滑膜蛋白，因此克雷伯氏菌感染可能增加类风湿性关节炎的活动。这种分子相似性使免疫系统崩溃，导致它将这些微生物成分误认为是自身组织，并对滑膜关节发起攻击。
另一种机制是肠漏，所谓肠漏是肠道屏障通透性增加，促进了细菌成分和炎症介质进入血液。慢性应激、不健康饮食或肠道菌群失调本身导致的肠道通透性增加，会导致肠道上皮细胞之间紧密连接的松动。这使得细菌碎片（比如革兰氏阴性细菌的脂多糖（LPS））和促炎细胞因子（比如TNF-α），能够渗透到血液中。
LPS与免疫细胞上的Toll样受体（TLR）结合，激活促炎通路，随后释放额外的细胞因子。这种全身性炎症对类风湿性关节炎的临床表现具有重要影响，包括关节疼痛、僵硬和疲劳。因此，渗露的细菌成分和炎症介质可以激活远处组织中的免疫细胞，潜在地启动或延续自身免疫反应。肠道来源的TLR配体可能促进类风湿性关节炎患者的关节炎症。
类风湿性关节炎像许多其它自身免疫性疾病一样，在症状出现以前就出现了以自身抗体的存在为标志的自身免疫。然而，并非所有具有这些自身抗体的患者都会发展为类风湿性关节炎，甚至在一些患者中存在由血清阳性到阴性的逆转。这意味着自身抗体的发展是可逆的，需要额外的触发因素才能过渡到最终导致类风湿性关节炎的慢性自身免疫状态。
最后，肠道细菌也参与各种代谢途径，合成多种类型的代谢物。这些代谢物可以影响许多慢性炎症性疾病，比如类风湿性关节炎。其中，短链脂肪酸，尤其是乙酸、丙酸和丁酸，是有效的抗炎剂。短链脂肪酸可以抑制T细胞和巨噬细胞的促炎活性，同时促进调节性T细胞的分化。它们会增强肠道上皮细胞之间的紧密连接，降低肠道通透性，阻止潜在的炎症性细菌成分渗漏到血液中。此外，它还可作为肠道上皮细胞的能量来源，促进肠道屏障功能和整体代谢健康。
然而，一些有害细菌产生的代谢产物可能通过激活促炎途径而促进类风湿性关节炎的发生。例如，胆汁酸及其衍生物可以削弱上皮细胞之间的紧密连接，增加肠道通透性，促进炎症介质的渗漏。肠道菌群失调相关的代谢物可以破坏脂质代谢和葡萄糖稳态，促进慢性炎症和代谢综合征，它们都是类风湿性关节炎的危险因素。
益生菌与类风湿性关节炎
肠道菌群失调会损害肠道屏障，使有害细菌及其代谢物渗漏进入血液循环，从而促进类风湿性关节炎的发生。虽然炎症是对损伤或感染的一种必要的反应，但是长期的或不受控制的炎症会导致各种健康问题，比如类风湿性关节炎、炎症性肠病和心脏病等等。益生菌可以通过多种方式在类风湿性关节炎患者中发挥益处。
益生菌在调节免疫系统方面发挥着复杂的作用，它们可以通过多种方式帮助调节免疫反应，有益细菌与有害细菌在肠道内争夺资源和空间，这种竞争有助于阻止可能引发过度炎症的病原体过度生长，减少致病菌进入系统的可能性。
一些益生菌菌株可以刺激调节性T细胞的产生，而调节性T细胞在免疫系统中扮演“维和部队”的角色，帮助抑制过度的炎症反应。某些菌株，比如粪便普雷沃氏菌，与促炎环境有关，特别是在患有炎症性肠病等疾病的个体中。益生菌，比如乳酸杆菌和双歧杆菌菌株，可以抑制引起类风湿性关节炎的有害细菌，这会减少一些不需要的代谢物的产生。
此外，益生菌还会促进有益细菌的生长，促进抗炎症的短链脂肪酸的产生，比如丁酸。这些短链脂肪酸会加强肠道屏障，防止炎症介质渗漏到血液中。短链脂肪酸还可以向免疫细胞发出信号，使其进入抗炎状态。
益生菌还可以直接影响免疫细胞的功能。它们抑制促炎的Th17细胞和巨噬细胞的活性，同时促进下调免疫反应的调节性T细胞的分化，这可以减少类风湿性关节炎中导致关节损伤的炎症级联反应。
益生菌还能刺激黏液分泌，促进紧密连接蛋白的表达，确保肠道上皮细胞之间的紧密连接，帮助修复渗漏的肠道屏障，进一步减少炎症。某些益生菌也可以影响宿主的代谢，潜在地改变使类风湿性关节炎持续存在的代谢环境。通过改善葡萄糖和脂质稳态，它们间接有助于缓解类风湿性关节炎的症状和相关代谢并发症。
总的来说，这些机制有助于恢复肠道菌群平衡和肠道屏障完整性以及减少全身炎症，最终导致类风湿性关节炎疾病活动的减少。
许多动物和人类临床研究表明，益生菌干预对关节炎动物模型和类风湿性关节炎患者都具有潜在的积极作用。那么，研究都发现了什么呢？
在一项使用胶原诱导的关节炎小鼠的研究中，鼠李糖乳杆菌GG和长双歧杆菌干预8周，可以显著降低关节炎症，改善肠道菌群组成，减少药物的使用。同样，在胶原诱导的关节炎大鼠中，植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌干预16周，可以显著减少关节损伤，改善肠道菌群多样性，减少用药。其它一些动物研究也显示出了有益的结果，比如减少关节炎症，改善肠道菌群组成，增强对甲氨蝶呤和阿达木单抗等特定药物的反应。
在一项随机双盲临床试验中，46名类风湿性关节炎患者连续8周每天补充干酪乳杆菌，血清促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-12水平显著降低，血清调节性细胞因子IL-10升高。补充干酪乳杆菌后，这些参与者的疾病活动性和炎症状态显著降低。同样，口服鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14可以改善活动期类风湿性关节炎患者的健康评估问卷评分。
一项涉及80例类风湿性关节炎患者的随机、双盲、安慰剂对照试验发现，补充鼠李糖乳杆菌GG超过16周可以导致疾病活动评分显著降低，生活质量得到改善，药物使用减少。同样，对60例类风湿性关节炎患者进行为期12周的益生菌长双歧杆菌和干酪乳杆菌干预后，促炎细胞因子显著下降，肠道菌群组成改善，甲氨蝶呤的临床反应增强。另一项针对100名类风湿性关节炎患者的试验中，使用干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌GG干预了16周，显示C反应蛋白（CRP）水平显著降低，关节功能改善，药物使用减少。
在一项涉及40名类风湿性关节炎患者的研究中，植物乳杆菌和嗜酸乳杆菌干预8周，显著降低了疾病活动评分，改善了肠道菌群多样性，减少了药物使用。此外，在60名类风湿性关节炎患者中进行的为期12周的干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌干预，显著降低了肿瘤坏死因子TNF-α的水平，改善了肠道菌群组成，增强了对阿达木单抗的临床反应。
总而言之，益生菌在调节免疫反应和改善类风湿性关节炎患者和关节炎动物模型的临床结果方面具有潜在的作用。
总结
类风湿性关节炎是一种以炎症和关节损伤为特征的慢性自身免疫性疾病。现有的治疗方案主要侧重于控制症状和减缓疾病进展，通常具有潜在副作用和一定的局限性。肠道菌群是存在于胃肠道中的一个庞大的微生物群落，在健康和疾病中起着至关重要的作用。最近的研究表明，肠道菌群与类风湿性关节炎之间存在双向关系，具有作为疾病治疗靶点的潜力。肠道菌群失调可以通过分子模拟、肠漏和代谢失调等多种机制，促进类风湿性关节炎的发生。
确实，健康个体和类风湿性关节炎患者的肠道菌群组成存在显著差异。研究发现，早期类风湿性关节炎患者存在特定的细菌失衡，比如粪便普雷沃氏菌增加，拟杆菌门细菌减少。这些改变也可能作为早期和更准确诊断的潜在生物标志物，允许及时治疗，以减缓关节损伤。粪菌移植是将健康的供体肠道细菌引入到患者肠道中，以恢复患者的肠道菌群平衡，达到疾病治疗的目的，这在一例类风湿性关节炎患者中显示出令人鼓舞的结果。因此，恢复健康的肠道菌群平衡可能潜在地减轻类风湿性关节炎的症状。
益生菌是摄入足够数量能够促进宿主健康的活性微生物，为类风湿性关节炎的治疗提供了另一种有希望的途径。益生菌可以通过抑制有害细菌和促进有益细菌的生长、产生短链脂肪酸等抗炎代谢物、直接影响免疫细胞来减少炎症、增强肠道屏障和减少引发炎症的肠漏，来对抗有害影响。动物和人类临床研究都表明，益生菌在改善类风湿性关节炎症状和疾病结局方面具有极大的潜力，可以改善肠道健康、降低疾病活动评分、降低关节炎症、减少关节损伤和药物的使用。
但是我们也不能忽视，确实有一些研究没有发现益生菌对类风湿性关节炎的益处，这可能与益生菌菌株、使用剂量、补充时间以及个体肠道菌群组成和疾病严重程度等等都有关联，因此还需要进一步的研究。
最后，饮食在塑造肠道菌群方面也起着至关重要的作用。富含膳食纤维和omega-3脂肪酸的饮食，同时限制简单碳水化合物、钠和omega-6脂肪酸的摄入，可能通过促进更健康的肠道环境，使类风湿性关节炎患者受益。
总的来说，调节健康的肠道菌群可以通过提供一种安全和潜在的疾病改善方法，与传统疗法一起，为彻底改变类风湿性关节炎的管理带来了巨大的希望。
图片均来自网络
参考资料：Balasundaram D, et al. Therapeutic potential of probiotics in gut microbial homeostasis and Rheumatoid arthritis. Int Immunopharmacol. 2024 Jun 16;137:112501.
