2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员带来了在研乙肝新药A2342最新研究进展。它是一种由Albireo Pharma公司研发的口服牛磺胆酸钠共转运肽（NTCP）抑制剂，研究人员以题为：口服有效可用的钠/牛磺胆酸盐共转运多肽抑制剂 A2342在体外试验中阻断乙型肝炎和丁型肝炎进入，发布在大会上。

乙肝在研新药A2342，临床前阶段，探索NTCP抑制机制更多细节

A2342是一种可以口服的新型小分子选择性肝转运蛋白 Na+/牛磺胆酸盐协同转运多肽 (NTCP) 抑制剂。NTCP介导胆汁酸摄入肝细胞，并作为乙肝病毒和丁肝病毒（HBV/HDV）的宿主受体。HBV/HDV大包膜蛋白的 preS1 结构域对于这些病毒颗粒与NTCP的结合至关重要。

此前在体外试验中已证明，A2342降低了受感染的肝细胞中的HBVDNA病毒载量，并且它还在体内感染的人源化小鼠模型中，降低了HBV病毒载量和HBV抗原。在本研究中，研究人员提供了有关NTCP抑制机制的更多细节。具体试验方法如下：

使用表达人类NTCP的 HEK293 细胞为实验材料，以评估 1 μmol/L [3H]牛磺胆酸转运和 [3H]preS1肽结合作为病毒结合的替代参数的抑制作用。使用表达人NTCP的 HepG2 细胞，通过免疫染色分别检测丁肝抗原（HDAg）和乙肝核心抗原（HBcAg），并测量HBV感染细胞上清液中的乙肝e抗原（HBeAg）水平，以评估HDV和HBV的进入抑制作用。

将感染HBV临床分离株的冷冻保存的人肝细胞用于感染实验；分析上清液中的HBVDNA水平。多肽preS1(基因型D)和 myrcludex B 或富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）作为阳性对照。

结果表明，A2342以浓度依赖性方式抑制 [3H] 牛算胆酸的摄取（半数最大抑制浓度 [IC50]，186 nmol/L）和 [3H]preS1 肽结合（IC50，149 nmol/L）。在感染实验中，A2342（范围为100-400 nmol/L）对 HBcAg 阳性细胞的抑制率为 75%-90%，对 HDAg 阳性细胞的抑制率为 40%-60%。

在所有浓度下，A2342可以使上清液中的 HBeAg 水平降低 >90%。在冷冻保存的人肝细胞中，在感染前18小时内给予A2342 以浓度依赖性方式降低了 HBVDNA的水平。在感染后18小时注射A2342时无效。当 A2342+TDF组合一起给药时，具有明显的附加抗病毒作用。A2342对肝细胞和细胞系中，没有细胞毒性。

综上所述，研究人员给出结论是：A2342以相似的方式抑制 NTCP 介导的胆汁酸摄取和 HBV preS1肽结合，并阻断HBV和HDV的进入步骤。这些数据进一步支持 A2342 作为首个能够在纳摩尔范围内通过 NTCP 抑制 HBV/HDV进入的口服生物可利用分子。

小番健康结语：A2342是一种于2022年初新增的全球在研乙肝新药，它正在临床前阶段，预计将于今年底之前启动人体第1期临床试验。针对阻断HBV/HDV进入人体这一步骤而研发的乙肝/丁肝创新药中，以往如已纳入美国吉利德科学公司管道中的皮下给药 Bulevirtide（Myrcludex B）；

相比Myrcludex B，A2342是一种口服小分子NTCP抑制剂，口服给药相比皮下注射给药具有便利性的优势。A2342也是由专注罕见病创新疗法公司Albireo自研，这也是一家位于美国的生物制药公司。本研究介绍了这种临床前口服NTCP抑制剂 A2342在NTCP抑制机制方向的更多数据。