编者按

我国肝癌年新发36.77万例，死亡31.65万例，分别位居恶性肿瘤的第二位和第一位[1]。临床中仅有30%-40%的患者存在康复的希望[2-3]。在伴有或不伴大血管侵犯（MaVI）的巨块型肝细胞癌（HCC）中，钇-90选择性内放射治疗（SIRT）是有效的治疗方案。2022年，《临床医学杂志》（Journal of Clinical Medicine）发表了一篇回顾性研究，发现钇-90（90Y）微球SIRT治疗HCC后生存率提升的关键因素包括优势患者选择、技术改进和个性化剂量，为该技术临床治疗的进一步优化提供了参考[4]。中国首位90Y督导医师——清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心张琳教授对该研究进行解读、点评，以飨读者。

研究设计

本研究为单中心、回顾性研究，收集了自2005年9月到2020年12月373例接受SIRT治疗HCC患者的前瞻数据，并对其中253例予以分析。入组患者均为当时多学科团队（MDT）评估下不适合接受根治性治疗或TACE治疗的患者，如伴MaVI的局部晚期HCC、血管浸润性HCC、巨块型或既往治疗未缓解的HCC。主要入组标准包括ECOG PS≤1，Child-Pugh评分≤8，血清胆红素≤2 mg/dL。

在入组过程中，SIRT技术发生了改变，从大范围肝叶治疗逐步过渡到了肝段治疗，自2005年以来，一直使用90Y树脂微球。首先通过肝血管造影确定肿瘤供血动脉。对患者注射150MBq的锝-99m聚合白蛋白（99mTc-MMA）。99mTc-MMA平面闪烁成像用于计算肝肺分流率和肝外摄取率，但该方法依据患者体表面积（BSA）计算放射性活度，未考虑到肿瘤、肝脏、肺的吸收量。

2012年1月后，患者在99mTc-MMA平面闪烁成像后均立刻接受单光子发射计算机断层显像（SPECT/CT），以确定病变部位确切的99mTc-MMA分布，作为预处理模型，并计算后续分区模型的肿瘤肝脏比例（TLR）。根据医学内照射剂量（MIRD）方程进行剂量测定，以验证BSA方程是否能为患者提供肿瘤部位≥100-120 Gy、正常肝组织＜20-40 Gy、肺部＜10-15 Gy的吸收剂量。1-2周后予以90Y树脂微球。2011年12月后，使用SPECT/CT和90Y正电子发射计算机显像（PET/CT）扫描分析90Y树脂微球治疗后的分布。

患者在术后1、3、6个接受影像学检查和实验室检查，并由MDT团队制定后续治疗方案。采用卡方检验、Fisher精确检验和Kruskal-Wallis检验进行描述性分析。为避免治疗时期的影响，使用“熵平衡”平衡了2012年前后两个时间段临床及放射学特征的差异，并据此对患者数据集加权。患者总生存期（OS）定义为从SIRT当时到最后一次随访或死亡日期，该时期内患者可能接受其他疗法，因此记录的第二种疗法并使用时间依赖性方法进行了生存分析。由于不同方法预期疗效不同，考虑采用最有效的治疗方法，使用Kaplan-Meier检验和Cox回归以及适当的时间依赖性方法分析生存期。

研究结果

研究纳入分别于2012年1月前（远期）和之后（近期）接受SIRT的患者68例（26.9%）和185例（73.1%）。相比远期患者，近期患者中PS评分为1、既往TACE失败、肿瘤累积肝脏百分比、晚期MaVI比例均较低，但SIRT后接受索拉非尼比例更多（图1）。

表1. 按时期划分的接受SIRT治疗患者的临床和放射学特征

在未加权前提下，远期患者中位随访11.4个月，死亡67例（98.5%）；近期患者中位随访14.3个月，死亡96例（51.9%）。远期与近期mOS为25.7个月vs 11.2个月，未调整风险比（HR）为0.48（95%CI: 0.35-0.66），P=0.001。

采用“熵平衡”法重新加权，将治疗期的影响因素作为远期患者的主要临床特征和放射学特征，使之与近期患者特征匹配（表2）。

表2. 熵衡重加权后临床及影像学特征的分布

平衡协变量后，远期与近期mOS为25.7个月 vs. 16个月，校正后HR为0.53（95%CI: 0.41-0.67），P=0.001（图1）。

图1. 加权后的OS

重新加权后的临床变量多与近期SIRT OS改善相关，仅ALBI B/C、PS评分为1、较大肿瘤、双叶肿瘤、肿瘤负荷＞13%、无MaVI、MaVI VP1肿瘤浸润者未见改善（图2）。

图2. 加权群体中治疗时期与临床和放射学特征之间的关系

重新加权后，在肿瘤吸附剂量方面：无肿瘤吸收剂量的患者mOS为16个月，剂量＜120 Gy的 mOS为15.7个月，剂量≥120 Gy的mOS为26.0个月。与无肿瘤吸附剂量患者相比，剂量<120 Gy的HR为1.07（95%CI：0.54-2.11；P=0.839），剂量≥120 Gy的HR为0.49（95%CI：0.31-0.77；P=0.002）；与<120 Gy相比，≥120 Gy的HR为0.53（95%CI：0.29-0.94；P=0.033）。在后续治疗方面，手术较无额外治疗组取得生存获益，HR为0.39（95%CI：0.2-0.74；P=0.004），TACE及索拉非尼未增加SIRT治疗获益。

安全性方面，远期组报告了更多的3-4级肺毒性、放射性肝损伤（RILD）、胆囊炎。近期组不良事件发生率的绝对风险（ARR）降低了11.7%（表3）。

表3. SIRT后1个月内不良事件发生情况

研究结论

本研究表明，优化的患者选择、介入操作技术改进和个性化剂量计算提高了SIRT治疗不可切除HCC的生存预期，从而让更多患者获得接受后续手术的机会，这是唯一可以延长生存期的后续治疗方法，而SIRT后应用索拉非尼未见生存改善。

Y90 SIRT是对介入操作者水平、手术规划、剂量学经验有着极高要求，需要多学科团队高度配合才能完成一种全新的肿瘤治疗微创技术。我国自20世纪90年初开始探索钇90微球技术，受限于当时科学技术的发展，直到2021年清华大学长庚医院董家鸿院士带领团队在临床开展该技术，并逐步推广应用。2024年推出了新版钇90操作专家共识，共识指出90Y SIRT根据治疗目的不同，可用于根治性治疗、降期转化治疗和姑息性治疗[5]。

本研究解析了同一家中心90Y SIRT的治疗手段变迁前后的患者生存状况，发现近期开展Y90 SIRT治疗的效果显著优于早期。促成该结果的原因包括入组患者更加精准（减少推荐Vp4、ALBI B/C、肿瘤负荷高的患者）、技术进步（从大范围肝叶治疗发展到精准化肝段治疗，血管选择精细程度优化）、剂量计算精准（从BSA到分区模型）等技术与经验的进步因素，最终实现患者获益。

进一步深入挖掘显示，除了ALBI B/C、PS评分为1、较大肿瘤、双叶肿瘤、肿瘤负荷＞13%、无MaVI、MaVI VP1肿瘤浸润者外，其余亚组中近期疗效均可改善患者mOS。并且还发现90Y SIRT后，TACE、索拉非尼治疗均未能改善患者生存，仅手术获得唯一确证，提供了额外的生存优势。这项研究提示钇90术后单纯的靶向药物治疗，可能很难让患者得到更大获益，但靶向免疫的联合使用值得期待，我们中心正在进行相关领域真实世界和前瞻性研究。钇90联合靶免治疗，有可能让更多晚期肝癌患者获得降期转化的机会，从而实现更大的生存获益。

总之，本研究生动展示了随着介入操作技术的进步、个性化剂量选择、优势患者群体的明确、团队多学科合作水平提升、治疗经验积累，将有力推动90Y SIRT治疗获益更上一层楼。虽然90Y应用已超过20年，但未来此项技术的创新和发展还有广阔的空间，相关学科医师必须下更大的功夫、付出更多的努力，才能让这项技术发挥更大的作用。钇90技术的创新发展，一直在路上！

参考文献：

1. Zheng RS, Chen R, Han BF, et al. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2024;46(3):221-231. doi:10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035

2. Pinna AD, Yang T, Mazzaferro V, et al. Liver Transplantation and Hepatic Resection can Achieve Cure for Hepatocellular Carcinoma [published correction appears in Ann Surg. 2019 Apr;269(4):e59]. Ann Surg. 2018;268(5):868-875. doi:10.1097/SLA.0000000000002889

3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [published correction appears in J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817]. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019

4. Mosconi C, Cappelli A, Pettinato C, et al. Improved Survival after Transarterial Radioembolisation for Hepatocellular Carcinoma Gives the Procedure Added Value. J Clin Med. 2022;11(24):7469. Published 2022 Dec 16. doi:10.3390/jcm11247469

5. 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会,中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会.钇-90微球选择性内放射治疗肝脏恶性肿瘤规范化操作专家共识(2024版)[J].中华医学杂志, 2024, 104(07):486-498.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231025-00894.