大量研究表明，即使作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂干预首要靶标的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制达标，仍存在心血管事件残余风险，且系列研究揭示尚存新的血脂指标与之相关[1]。脂蛋白(a) [Lp(a)]作为血脂干预的潜在新靶点之一，近年来备受关注，其致动脉粥样硬化危害甚至远超LDL-C[2]。2024年8月30日~9月2日举办的欧洲心脏病学会年会（ESC2024）上，Lp(a)依然是研究者们关注的血脂管理前沿焦点，诸多研究及报告从不同角度进行了深入探讨。本刊择其精要，一起来看看都有哪些重要进展。
目前，绝大多数研究支持Lp(a)是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄（AVS）的独立危险因素[3]。另外，超过4.6万例受试者的大样本观察性研究也发现，Lp(a)是冠状动脉疾病的独立预测因子[4]。大量研究仍在探索之中，本届ESC年会上积累了更多相关证据。
01、Lp(a)升高在临床中较常见，其可显著增加心血管风险
一项巴西研究[5]结果显示，在三级心血管专科医院随访的4970例患者中，Lp(a)>50 mg/dl者高达31.3%，整个队列中位Lp(a)为23.2 mg/dl。其中，24%患者已确诊ASCVD，整体人群中Lp(a)水平处于>50~<70 mg/dl、>70~<90 mg/dl、>90 mg/dl的ASCVD患病率分别为31.2%、33.8%、34.2%，显示随Lp(a)水平升高而升高。此外，基线时有ASCVD、心肌梗死和卒中病史者相较无病史者的Lp(a)显著更高（P均<0.05）。波兰Zabrze-Lip(a)R注册研究[6]初步结果显示，在2001例ASCVD高危和极高危患者中，Lp(a)>30 mg/dl者高达27%，主要见于心肌梗死和/或冠状动脉血运重建的患者。这些发现均提示，Lp(a)升高在临床普遍存在。
Lp(a)升高会增加心血管事件的发生再次得到多项研究验证。一项希腊前瞻性队列研究[7]评估了无CVD受试者20年间Lp(a)与首发致死性/非致死性CVD之间的关系，并将Lp(a)异常切点定义为≥50 mg/dl。在2169例受试者中，36%发生了致死性或非致死性CVD事件。Lp(a)每增加1 mg/dl，20年内CVD发生概率增加约0.36%（P=0.048）。另一项希腊研究随访长达10年[8]发现，基线Lp(a)升高（≥30 mg/dl）是杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者发生主要心血管不良事件（MACE）的独立预测因素（HR 2.37，95%CI：1.41~4.90，P=0.02）。
02、Lp(a)升高与一级预防人群心血管风险相关
作为一种血脂管理新靶点，Lp(a)在ASCVD一级预防中的作用如何呢？波兰STAR-Lp(a)队列研究[9]在553例门诊就诊的一级预防患者中观察到，Lp(a)升高与动脉粥样硬化风险[以冠状动脉钙（CAC）评分评估]之间存在显著线性关系（r=0.113，P=0.009，图1）。Lp(a)每升高10 mg/dl，CAC评分增加15.7±0.57（P=0.006）。多变量Logistic回归分析还发现，Lp(a)≤50 mg/dl是无动脉粥样硬化（CAC=0）的决定因素之一（OR=2.26，95%CI：1.12~4.61）。基于该发现，研究人员建议，如果在ASCVD一级预防中发现有患者存在Lp(a)升高，应对其进行风险评估，以确定合适的风险分层。
图1. Lp(a)水平与CAC评分显著相关
二、Lp(a)检测率低下，有待提高和规范化，呼吁成人一生至少检测一次
01、Lp(a)临床检测率低，且其作用无法替代
虽然近些年对Lp(a)的关注度越来越高，但临床中Lp(a)检测率普遍较低。PREVAIL研究[10]发现，澳大利亚Lp(a)检测率极低，2022年确诊的55 427例ASCVD患者中，仅2.6%（n=1460）检测了Lp(a)，凸显出其临床应用有待加强。那么，到底该不该检测Lp(a)呢？本届ESC年会公布的INTERASPIRE研究[11]在全球13个国家（包括中国）3928例新诊断冠心病患者中调查了Lp(a)升高情况，发现19.6%的患者Lp(a)≥115 nmol/L（50 mg/dl）；经过对多种血脂指标进行十分位数分组发现，随着十分位数增加，Lp(a)水平升高显著，但LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和总载脂蛋白B（ApoB）水平变化并不明显（表1）。这提示，检测LDL-C、non-HDL-C、ApoB等指标并不能反映Lp(a)升高情况，需要直接检测Lp(a)以评估心血管风险。同样地，一项涵盖70 189例受试者的丹麦研究[12]表明，临床中检测LDL-C和ApoB并不能替代Lp(a)检测反映ASCVD和AVS风险的作用。研究人员建议，需对所有个体进行Lp(a)检测，以了解CVD风险。
表1. LDL-C、non-HDL-C和ApoB在Lp(a)十分位数范围内无显著差异
02、在本届ESC年会上的一场全球对话[13]中，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授、日本金泽大学Hayato Tada教授与美国贝勒医学院Christie Ballantyne教授围绕Lp(a)检测人群的指南推荐和所在国家管理现状及应对措施展开了分享与探讨。目前，国外多个学会纷纷针对Lp(a)出台相关指南和共识（表2）[14,15]。其中，2019年ESC/EAS指南[16]推荐成人一生至少检测一次Lp(a)；2024年美国国家脂质协会（NLA）科学声明[17]推荐进一步扩大Lp(a)检测人群，所有成人和特定高危儿童至少检测一次；并指出评估ASCVD风险时，Lp(a)≥50 mg/dl为高危，<30 mg/dl为低危，介于两者之间为中危。
在中国，2021年发表了首份亚洲Lp(a)专家科学建议[18]并于次年发表英文版[19]，2023年首次将高Lp(a)作为ASCVD高危患者管理目标纳入中国血脂管理指南[3]。中国Lp(a)科学建议[18]指出，每个成年人一生中至少应检测一次Lp(a)，并推荐筛查以下5类人群：①ASCVD极高危；②早发ASCVD家族史（男性<55岁，女性<65岁）；③直系亲属Lp(a)升高>90 mg/dl；④FH或其他遗传性血脂异常；⑤钙化性AVS。
随着中国指南和共识的发布，临床医生对Lp(a)检测的重视程度逐渐提高。然而，中国大多数全科医师对Lp(a)认识不足，如何进一步提高其知晓率和检测率，仍有待积极探索。分析中国Lp(a)检测不佳的原因[13]，可能在于：①对Lp(a)检测价值的认识有限和缺乏治疗导致检测率低；②由于切点和针对性疗法不明确，Lp(a)检测在临床中未被优先考虑；③Lp(a)检测方法和单位不统一，不利于临床常规应用。实际上，中国也在积极致力于改善Lp(a)检测。从基础设施来看，检测费用并不构成障碍，因其成本较低（≤5美元/次），且大多数省份能够医保报销，大部分2~3级医院有质控标准。此外，Lp(a)已被纳入中国胸痛中心管理指标。在日本，Lp(a)检测也同样面临挑战。从Tada教授分享中得知，无论门诊还是住院患者，2020年Lp(a)检测次数均明显低于LDL-C检测，且门诊检测情况相较住院更不乐观。对此，日本动脉粥样硬化协会也在积极制定管理计划，如调查知晓率、制定共识声明、开展教育项目、采取治疗措施等[13]。Ballantyne教授表示，之所以需将Lp(a)纳入临床实践，是因为若在风险评估中不考虑Lp(a)水平，ASCVD风险可能会被大大低估。
三、Lp(a)升高，如何干预？新型降脂疗法崭露头角，前景可期
迄今尚无药物获批专门用于降低Lp(a)。对于Lp(a)升高患者，目前管理原则是降低总体ASCVD风险，控制伴随的其他有临床意义的血脂异常[1]。在ESC年会的全球对话[13]中，Ballantyne教授指出，在缺乏特异性Lp(a)治疗情况下，考虑到Lp(a)升高患者的绝对ASCVD风险和Lp(a)水平，建议对其进行早期传统风险因素管理；在Lp(a)升高患者中，所有ASCVD风险因素均需得到优化管理，尤其对于高危患者，需同时进行生活方式干预和药物治疗；对于Lp(a)升高合并进展性ASCVD患者，可考虑脂蛋白置换术。在药物治疗方面，现有降脂疗法展现出一定的降低Lp(a)潜力，但降幅依然有限，多种更具针对性的Lp(a)靶点药物正在开展相关研究，期待未来能够成功问世，为Lp(a)升高患者带来治疗曙光。
Lp(a)升高作为ASCVD独立风险因素这一事实在本届ESC年会上再次得到多项研究证据的支持。本次会议展现的数据进一步表明真实临床实践中需要加强Lp(a)检测，提高医生和患者对其认知水平，践行指南及共识推荐的成人一生至少检测一次Lp(a)。目前，Lp(a)特异性疗法相关研究正在火热开展，有望填补当前药物治疗空白，为Lp(a)升高患者降低心血管风险带来福音。
1. 北京心脏学会. 中国循环杂志. 2021; 36(12): 1158-1167.
2. Björnson E, et al. J Am Coll Cardiol. 2024; 83(3): 385-395.
4. J Sangha, et al. Lipoprotein (a), coronary artery disease risk, and MACE in individuals without standard modifiable risk factors in the UK Biobank. Presented at Award Sessions, 31 August, ESC Congress 2024.
5. V Zorzanelli Rocha, et al. Lipoprotein(a) and atherosclerotic cardiovascular disease in a Brazilian tertiary hospital population. Presented at Moderated ePosters, 30 August, ESC Congress 2024.
6. K Dyrbus, et al. Study of lipoprotein(a) and its impact on atherosclerotic cardiovascular disease: design, rationale, and first results of the Zabrze-Lip(a)R Registry. Presented at Moderated ePosters, 1 September, ESC Congress 2024.
7. SP Giannakopoulou, et al. A sex-related analysis on the influence of lipoprotein(a) on primary cardiovascular disease prevention and its interplay with traditional lipid markers: results from a 20-year cohort study. Presented at Moderated ePosters, 1 September, ESC Congress 2024.
8. I Andrikou, et al. Lipoprotein(a) and cardiovascular prognosis of familial dyslipidemias: data from a 10-year follow-up study. Presented at Moderated ePosters, 1 September, ESC Congress 2024.
9. M Burzynska, et al. Lipoprotein(a) as a predictive marker of coronary artery calcification (CAC). The results from the STAR-Lp(a) cohort study. Presented at Moderated ePosters, 1 September, ESC Congress 2024.
10. D Eccleston, et al. Lp(a) testing and LDL-C levels among australian ASCVD patients in 2022: a cross-sectional study from the advara heartcare network (PREVAIL). Presented at Moderated ePosters, 1 September, ESC Congress 2024.
11. KK Ray. A global perspective of Lp(a) levels in patients with coronary heart disease - Implications for risk factor control & future trials from the INTERASPIRE Study. Presented at Late-Breaking Science, 1 September, ESC Congress 2024.
12. P Thomas, et al. Lipoprotein(a) cardiovascular disease risk not captured by low density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B. Presented at Moderated ePosters, 30 August, ESC Congress 2024.
13. Bridging east and west: a global dialogue on Lp(a)- from epidemiology to clinical practice. Satellite Presented at Satellite Symposium, 30 August, ESC Congress 2024.
14. Reyes-Soffer G, et al. Am J Prev Cardiol. 2024; 18: 100651.
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18. 北京心脏学会.中国循环杂志. 2021; 36(12): 1158-1167.
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（来源：《国际循环》编辑部）
