近日，抗体偶联家族又诞生一笔重磅交易，这次的交易对象是DAC（抗体偶联降解剂）。
7月16日，Orum Therapeutics宣布与Vertex达成合作协议，开发至多3款抗体偶联降解剂（DAC）药物，Vertex支付1500万美元预付款，每个项目3.1亿美元里程碑金额，合作总金额高达9.45亿美元。
虽然无法与ADC赛道诞生的交易金额和数量相比，但自2021年首笔DAC交易公开，DAC开始崭露头角，尤其最近一年，重磅交易的接连出现，使得DAC赛道不断升温。
为什么是DAC？
短短两三年全球的ADC药物市场一路狂奔，销售规模以接近40%的增速增长，2022年全球总销售规模突破了70亿美元，2023年首次突破百亿美元大关，根据Evaluate Pharma和BCG的预测，到2024年，全球ADC市场预计将达到129亿美元，到2026年有望超过160亿美元。
虽然ADC市场当下依旧持续高涨，大放异彩，但与此同时，赛道逐渐趋于饱和，留给后来者的空间越来越狭窄，不少制药企业将目光投向了ADC之外的抗体偶联物：如PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、DAC（抗体偶联降解剂）等。
近几年，以PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）、分子胶为代表的蛋白降解疗法因有望解决80%“不可成药”靶点难题，是未来人类新药开发的重要方向之一，不仅被资本看好，也得到了跨国医药巨头的青睐，葛兰素史克、默沙东、辉瑞、拜耳等分别在该领域达成重要交易合作。
基于ADC不断显现临床可行性与商业价值以及蛋白降解疗法的靶向优势，研究人员试图通过借鉴ADC的设计原理，将PROTAC与单抗进行连接，以提高PROTAC的体内递送效率，在这个背景下，DAC（抗体偶联降解剂）应运而生。
DAC作用机制与优势
众所周知，ADC由三个主要部分组成：选择性识别细胞表面抗原的抗体，负责杀死细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的Linker。
从结构上来讲，DAC与传统ADC具有相近的结构，只是将有效载荷替换为降解剂（例如：PROTAC），因此，DAC的作用机制与ADC相似，同样利用抗体靶向特定的细胞表面抗原，抗原－抗体结合后，抗体介导内吞至溶酶体中，增加PROTAC的生物利用度，在溶酶体中，DAC被降解后，释放有效载荷（PROTAC），从而发挥作用。
与传统的ADC相比，DAC药物通过变更了有效载荷端的作用机制， 通过降解靶蛋白治疗疾病可能有助于避免与某些药物相关的耐药性问题，同时有效载荷端具有更强的选择性，使抗体偶联药物具有更强的靶向性，为抗体偶联药物的适应症拓展带来更多的可能性。
与常规的降解剂相比，DAC具有更强的递送能力、优秀的靶向性、独特的体内代谢机制以及更广阔的治疗窗口，相较于其他递送方式如纳米颗粒等，抗体偶联技术更为成熟，抗体的选择性高于小分子药物。
DAC领域的交易盘点及临床研发概况
2023年是 DAC迅速升温的一年，关于DAC领域的多项重磅交易均密集诞生于2023下半年。
先是2023年9月，DAC领域的领军企业Nurix Therapeutics与Seagen达成一项6000万美元的预付款，34亿美元里程碑付款的合作，推进DAC药物用于癌症治疗。
随后，百时美施贵宝（BMS）出手了，2023年11月，以1.8亿美元收购Orum Therapeutics的“first-in-class”DAC药物ORM-6151，因此，本次与Vertex达成协议，是Orum在DAC领域的第二项重要合作。
紧接着，2023年12月，在ADC领域大肆采购的默沙东也没有错过对DAC的布局，斥资6.1亿美元（1000万美元的预付款和6亿美元的里程碑付款）与C4 Therapeutics（C4T）达成独家许可和合作协议，以开发DAC药物，合作中C4T负责在发现阶段开发蛋白降解剂的有效成分，而默沙东则负责在发现阶段进行抗体偶联以构建DAC，以及后续的临床与商业化。
据悉，Seagen专注于ADC药物的开发，拥有多款创新药物，与辉瑞的天价合作一度刷爆医药圈；BMS在去年以84亿美元高价买下百利天恒的HER3/EGFR双抗ADC（BL-B01D1），刷新了全球ADC单药交易总价纪录；而默沙东更是ADC领域的超级买手，2020年至今已花近400亿美元快速纳入12款在研ADC潜力管线。
Seagen、BMS、默沙东这三家在ADC领域非常活跃的企业纷纷向DAC赛道抛出橄榄枝，率先布局，也证实DAC在药品有效性与安全性方面的优势已被不断认可，DAC赛道逐渐升温。
不过，相对于其他热门的赛道，目前，全球范围内DAC的研发尚处于临床早期阶段，据不完全统计，当下DAC领域进入临床阶段的管线大概10款，进展最快的尚在临床试验Ⅰ期。
部分DAC管线信息，图源：博药
其中，已在DAC领域达成2项重磅交易的Orum Therapeutics是目前披露管线最多的企业，拥有ORM-5029与ORM-6151等在内的四款DAC产品。
另外，除了BMS、默沙东两家跨国药企，“自免一哥”艾伯维也有涉足DAC的药物研发。艾伯维的ABBV-787是一款靶向CD33的DAC药物，选用BRD4 PROTAC作为有效载荷，目前已经进入实验Ⅰ期，治疗R/R AML，是继BMS/Orum Therapeutics的ORM-6151之后，全球第二款进入临床试验的DAC产品。
结语
尽管DAC领域仍处于研究早期阶段，但目前已经使用各种PROTAC有效载荷成功地制备了多种DAC分子实体，后续实验其显示出良好的体外和体内生物学活性，证明了DAC可以将PROTAC有效载荷运送到特定肿瘤细胞的潜力，DAC的开发极具想象空间。
ADC也并非“一夜暴富”，从概念到成熟，ADC用了100年的时间，当前的DAC已逐渐崭露头角，随着多家MNC开始布局以及各方资本的注入，DAC赛道将继续升温，或许有一天，DAC也能延续ADC的辉煌，拭目以待。
参考资料：
1、《默沙东/C4T 25亿美元合作的DAC赛道分析》蓝精灵壹号
2、《强强联合：抗体偶联降解剂的研究进展及药理药效评估》药明康德赋能前沿
3、《MNC重金入局，DAC领域静待国内突破》博药
