【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）在50岁以下年轻成人中的发病率在全球范围内呈上升趋势，而在许多相同国家的老年人群中，发病率则保持稳定或呈下降趋势。早发性结直肠癌（Early-Onset Colorectal Cancer, EOCRC）是一种多因素疾病，大约30%的病例可以归因于高渗透性的遗传综合征。以往的遗传学研究主要集中于特定的生殖细胞病理变异，但对EOCRC的全面遗传易感性变异尚未明确，因为尚未进行专门针对EOCRC的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS），以检测全基因组范围内的关联。在美国和其他一些高收入国家，自1950年以来，随着出生队列的更替，EOCRC的发病率一直在上升，这表明年轻成人中更高的发病率可能受到生活方式相关风险因素的影响。

现有的EOCRC发病率相关风险因素的证据多来自观察性研究，容易受到残余混杂因素和逆向因果关系的影响。门德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）是一种利用遗传变异作为风险因素的代理，允许在暴露和结果之间进行因果推断的方法，基本上不受混杂和逆向因果的影响。迄今为止，尚未开展MR研究来探讨可修改风险因素与EOCRC之间的关联。2024年2月，《Annals of Oncology》杂志发表了题为《Genome-wide association studies and Mendelian randomization analyses provide insights into the causes of early-onset colorectal cancer》一文，对6176例EOCRC病例和65829名对照进行了GWAS元分析，调查了28个潜在可修改风险因素与EOCRC之间的因果关联。

该研究是一项全基因组关联研究（GWAS）和门德尔随机化（MR）分析，旨在探索与EOCRC相关的遗传和可修改风险因素。通过对来自遗传学和流行病学结直肠癌联盟（GECCO）、结直肠跨学科研究（CORECT）、结肠癌家族登记（CCFR）和英国生物银行的6176例EOCRC病例和65829名对照进行GWAS元分析，随后利用这些数据，研究者使用两样本MR方法调查了28个可修改风险因素。

新发现的风险位点

研究在1p34.1和4p15.33染色体区域发现了两个新的EOCRC风险位点，这些发现为理解EOCRC的遗传基础提供了新的线索。特别是，1p34.1位点的rs186107317变异和4p15.33位点的rs9991540变异，分别与EOCRC风险显著相关（P值分别为2.35×108和2.28×108）。

MUTYH基因的编码变异

研究识别了MUTYH基因中的一个有害编码变异rs36053993（G396D），该变异与EOCRC风险增加有关（OR=1.80, 95%CI : 1.47-2.22）。MUTYH基因已知与息肉病相关，并且与年轻人群中CRC风险的增加有关，这一发现进一步强调了MUTYH在EOCRC中的重要性。

非编码信号的遗传易感性

研究指出，大多数EOCRC的遗传易感性来源于非编码区域的信号，这些信号在胃肠道细胞中的表观遗传标记中富集。这表明非编码RNA和染色质状态可能在EOCRC的发病机制中扮演重要角色。

胰岛素信号和免疫/感染途径的作用

研究强调了胰岛素信号和免疫/感染相关途径在EOCRC中的作用。特别是，胰岛素信号通路在维持肠道上皮完整性中的关键作用，以及肠道屏障损伤导致的肠道菌群失调和炎症反应，可能增加结直肠癌的风险。

可修改风险因素的门德尔随机化分析

通过MR分析，研究提供了关于身体尺寸、代谢因素、饮酒习惯和教育程度等可修改风险因素与EOCRC风险之间可能的因果关系的证据。特别是，中心性肥胖指标（如腰围和腰臀比）与EOCRC风险的正相关，以及教育程度与EOCRC风险的负相关，为公共卫生干预提供了潜在的靶点。

遗传与环境因素的交互作用

研究结果表明，遗传和环境因素可能在EOCRC的发病中存在交互作用。例如，酒精消费与EOCRC风险的正相关关系可能与年轻成人中酒精消费趋势的增加有关，而教育程度可能反映了社会经济地位和相关行为风险因素的综合影响。

该研究提供了关于EOCRC遗传易感性的新见解，并揭示了关键的可修改目标。同时，作者在讨论部分指出了研究仍存在的局限性。例如，MR分析可能因统计功效不足而受限，且GWAS的样本大小限制了按性别和肿瘤位置分层分析的能力。此外，由于缺乏关于Lynch综合症和其他罕见遗传性癌症综合症的高渗透性基因突变的数据，研究未能系统考虑这些遗传突变。尽管如此，对具有Lynch数据的病例子集进行的敏感性分析显示了类似的效应估计模式，表明本研究的GWAS元分析和MR分析大体上代表了全球年轻成人中不断上升的发病率的主要驱动因素——散发性疾病。

参考文献：

Laskar RS, Qu C, Huyghe JR, et al. Genome-wide association studies and Mendelian randomization analyses provide insights into the causes of early-onset colorectal cancer[J]. Ann Oncol. 2024;35(6):523-536. doi:10.1016/j.annonc.2024.02.008

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