1. GLP-1药物，下一个Pipeline-in-a-pill
新老药王Keytruda和Humira之间的相似性，除了肉眼可见的超强吸金能力之外，更“明心见性”的共同点在于它们“四面出击”的适应症。
Humira获得的FDA批准数为12次，适应症从克罗恩病到类风湿性关节炎再到银屑病。Keytruda更多，光在2023年就获得了FDA的8个适应症批准，从非小细胞肺癌到尿路上皮癌再到晚期膀胱癌。从2014年9月4日首次针对晚期黑色素瘤获批以来，Keytruda获得了47次FDA针对不同适应症的批准（包括加速批准后的常规批准）。
Keytruda和Humira新老药王这种一款药物针对多个适应症的现象，在制药行业中被称作“自带管线的药物”，或者“药丸中的管线”（pipeline-in-a-pill，PiP）。PiP是一种药物开发过程中可遇而不可求的策略，即一个活性成分带动了一整条开发管线，就像Humira和Keytruda这样在自身免疫疾病和肿瘤领域呼风唤雨“包治百病”的药物。
通过归纳加演绎的逻辑分析方法，我们或许能够得出下一款药王可能同样具有PiP性质。从目前来看，最具帝王之相的药物很有可能在GLP-1阵营中产生。
2. Survodutide的MASH进展
先抛开GLP-1的药物领袖semaglutide和tirzepatide不看，GLP-1类型的药物在2型糖尿病和肥胖症之外的适应症领域进行着大量的临床试验，而且在不断高歌猛进地取得进展。
勃林格殷格翰日前公布了他们与西兰制药共同开发的GLP-1/Glucagon双受体双激动剂survodutide（图1）的新II期数据，表明它可以显著改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，之前称作NASH“非酒精性脂肪性肝炎”）。消息传出后，西兰制药的股价上扬了25%。
当人们患有肥胖症时，许多人会患上脂肪肝疾病，然后会发展成一种严重的疾病，即 MASH。MASH 会导致肝脏疤痕（称为纤维化），然后进一步发展为更严重的疤痕（称为肝硬化），进而导致肝癌或需要进行肝移植。过去几年开发的许多 MASH 药物都念兹在兹地专门针对肝脏，但随着 GLP-1 药物的出现，导致前所未有的体重减轻，研究人员现在正在寻找治疗上游的潜力，而靶向肥胖是解决 MASH 问题的一种方式。
图1. Survodutide化学结构
就BI公布的数据来看，在 48 周时，83% 接受 survodutide 治疗的患者的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 经活检证实有显著改善，而纤维化（该研究的主要终点）没有恶化 。相比之下，只有 18.2% 的安慰剂对照者达到了这一结果（反应差异为 64.8%，p-value小于0.0001）。Survodutide 还达到了次要终点，包括减少肝纤维化和降低肝脏脂肪含量。BI将在未来几个月内公布中期试验的完整结果和分析。
据估计，大约 1.5% 至 6.5% 的美国成年人患有 MASH，任何药物即使只覆盖到这些患者的一小部分，也可能是价值数十亿美元的产品。
除了 MASH 之外，BI和西兰制药还在肥胖和超重人群中研究了survodutide，为此正在进行五项 III 期试验，包括 SYNCHRONIZE-1、SYNCHRONIZE-2 和 SYNCHRONIZE-CVOT，评估 survodutide 在超重或肥胖人群的不同亚群中的作用，包括糖尿病、心血管疾病和慢性肾病患者。
3.GLP-1广泛适应症造就PIP
GLP-1候选药物除了已经在糖尿病和肥胖症等代谢紊乱适应症上修得正果之外，也在其它领域不断突破，包括心血管疾病、神经退行性疾病和呼吸系统疾病。
除肥胖症和糖尿病外，针对GLP-1药物进行的临床试验数量在 2023 年达到顶峰（图2），自 2013 年以来每年启动的试验数量几乎增加了两倍。
图2. GLP-1药物在肥胖症和2型糖尿病之外的适应症中的临床试验比例年度变化图
（图片来源：GlobalData）
根据 GlobalData 药物情报中心的数据，即使排除掉糖尿病和肥胖症，大多数 GLP-1 试验仍针对代谢紊乱导致的疾病。排在代谢疾病之后的治疗领域是胃肠道、心血管、中枢神经系统、生殖泌尿系统、肌肉骨骼系统、营养紊乱、女性健康、呼吸系统和免疫系统疾病（图3）。
图3. GLP-1受体激动剂药物临床试验适应症领域
（图片来源：GlobalData）
心血管系统方面的突破是最受期待的，因为心血管疾病是糖尿病患者的主要合并症之一，实际上是糖尿病患者群体的头号死因。
诺和诺德的SELECT 心血管结果试验的主要结果显示，与安慰剂相比，接受 2.4 mg semaglutide治疗的患者（17604 名 45 岁以上、超重或肥胖、患有心血管疾病 (CVD) 且既往无糖尿病史的成年人）的主要不良心血管事件（MACE）显著降低了 20%，达到了临床研究的主要终点。
GLP-1受体激动剂的其他适应症包括多囊卵巢综合征、心肌梗塞、肾脏疾病、精神疾病、阿尔茨海默病、帕金森病和成瘾性疾病。
与糖尿病和肥胖症一样，诺和诺德在GLP-1受体激动剂其它适应症方面处于领先地位，开展了 17% 的试验，礼来位居第二，开展了9% 的试验。其他参与其中的大型生物制药企业包括辉瑞、阿斯利康 和默沙东等。值得注意的是，很多研究机构也主导了GLP-1受体激动的新适应症开发，其中女性健康、免疫疾病、代谢紊乱、心血管疾病、中枢神经系统疾病和呼吸道疾病等领域甚至占据了主导地位（图4）。
图4. GLP-1受体激动剂新适应症研究领域的资助者比例
（图片来源：GlobalData）
4.GLP-1撬动美国1%GDP
高盛的分析师预测，到 2028 年，GLP-1 受体激动剂药物的使用量可能会增加 1000至 7000 万消费者。如果这种市场吸收率能够实现的话，GLP-1药物将对美国经济产生1%的GDP影响。
高盛估计，在3000 万用户的情况下，减肥药可能会使美国国内生产总值 (GDP) 增长 0.4%，在6000 万用户的模式下，GDP可能会上升1%，相当于3600亿美元。不仅如此，如果能将当前的医疗保健创新浪潮，例如人工智能驱动的药物发现与 GLP-1 相结合的话，这种合力可能会在未来几年将美国 GDP 水平提高 1.3%。
高盛预测背后的想法是，健康状况不佳会给经济增长带来负担。因为误工、过早死亡以及导致人们提前丧失劳动能力的各种因素，会严重影响劳动力供应总量和工作时间。高盛表示，如果不良的健康状况不影响劳动力供应，美国的 GDP 可能会增长 10% 以上。
由于美国肥胖率已经飙升到了接近40% 的水平，许多美国人可能会在未来几年内服用这些药物。高盛估计，到 2028 年，将有 1000 万至 7000 万美国人服用 GLP-1 药物，而供应充足、保险覆盖范围和标签扩展等不确定因素有可能会推动进一步扩大患者群体。
能以一己之力撬动美国经济的药物，自带整条管线的GLP-1药物可谓手眼通天。
5.GLP-1管线现状
GLP-1开发势必形成集团规模，无论大小制药商，都渴望在这个号称2030年将达到1000亿美元（仅仅针对肥胖症市场）的市场“取一瓢饮”。
根据STAT的统计，目前市场以及管线内存在114款针对肥胖症的资产，其阶段分布如图5所示。
图5. 目前市场与研发管线内GLP-1资产阶段分布情况
在这114款上市及管线减肥药中，涉及GLP-1受体激动剂的至少有36款（图6）。
图6. 减肥药资产机理分布
（图片来源：STAT）
综上所述，无论从机理还是应用的角度来看，GLP-1受体激动剂都带有“天生异相”的PIP属性，如果能在MASH，心血管疾病和中枢神经系统疾病等扩展领域取得突破，取代Keytruda登上新药王宝座的很可能在semaglutide和tirzepatide等GLP-1多肽中产生，遑论tirzepatide相对于即将面临专利悬崖的Keytruda还拥有时间上的优势。
参考：
Manalac, T. Boehringer’s Obesity Candidate Survodutide Shows Strong Potential in MASH. BioSpace. 26. 02. 2024.
Joseph, A. Obesity treatment from Boehringer Ingelheim, Zealand Pharma succeeds in study in liver condition MASH. STAT. 26. 02. 2024.
Wegovy® (semaglutide) injection 2.4 mg cardiovascular outcomes data presented at the American Heart Association Scientific Sessions and simultaneously published in the New England Journal of Medicine. Novo Nordisk Press Release. 11. 11. 2023.
Chen, E. Liver disease MASH is next target for obesity drugs in development. STAT. 26. 02. 2024.
Weight-loss drugs could boost US GDP by 1% in coming years, Goldman says. Reuters. 22. 02. 2024.
Fox, M. The more Americans that take Ozempic, the faster the US economy will grow, Goldman Sachs says. Business Insider. 23. 02. 2024.
