多寡核苷酸策略，正被科学家提出并进一步验证。美国临床阶段生物制药公司（Aligos Therapeutics）的乙肝新药管道曾有一种反义寡核苷酸（ASO）ALG-020572，因安全原因停止，另一款siRNA ALG-125755已于近期启动1期临床试验。

乙肝多寡核苷酸疗法，Aligos提出siRNA+ASO，体内可快速抑制HBsAg

Aligos公司最近在基于寡核苷酸开发慢性乙肝/丙肝创新疗法中描述，多寡核苷酸模式已被提出作为功能性治愈慢性乙肝的潜在成分，在临床前动物实验中，选择 ALG-125755 + ALG-020572（未结合）体外组合已显示出协同作用，且无细胞毒性。

正在早期阶段的另外两款化合物 ALG-020579（ASO）+ ALG-125903（siRNA） 组合使用所产生相互作用的协同体积为 46.01 μm²%，表明两者之间存在协同作用。

ALG-125755 + ALG-020572（GalNAc偶联）组合疗法在 AAV-HBV 小鼠模型的体内研究表明，siRNA+ASO 的结合使用可以在体内快速有效地抑制乙肝表面抗原（HBsAg）。

虽然，ASO ALG-020572已于1期试验因安全性问题终止开发，但Aligos公司继续开发基于该靶点候选药物，并提出了多种不同的寡核苷酸组合疗法作为功能性治愈慢性乙肝的药物开发策略。

作用机制上，寡核苷酸主要用来调降 HBV S抗原负担，包括Aligos管道内曾经的 ALG-010133（因有效性不足已终止），这是一种新型 LNA，包含聚AC 40-mer“S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物（STOPs）”；ALG-020572是一种新的 Luxna 修饰 GalNAc 共轭反义寡核苷酸；ALG-125755是一种新型GalNAc偶联小干扰RNA。

小番健康结语：在Aligos公司最近一次基于寡核苷酸开发慢乙肝创新疗法中描述道，早期已经考虑并在动物实验中运用siRNA+ASO 的多寡核苷酸疗法探索功能性治愈HBV，并已在试验中验证通过结合使用不同类型的寡核苷酸候选药物，没有出现细胞毒性，并产生了协同作用。

虽然，Aligos公司研发的反义寡核苷酸 ALG-020572 和 S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物 ALG-010133 都已经停止开发，但Aligos公司仍在研发并推进同类靶点乙肝候选药物中。从过往经验教训来看，Aligos公司认为，需要更好的临床前模型来可靠地预测新开发反义寡核苷酸的安全性和新开发的S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物的有效性。

ALG-020572是一种新型 Luxna 修饰 GalNAc 共轭ASO，这种寡核苷酸被设计用来调降HBV S抗原负担（乙肝病毒各种标志物，包括表面抗原）。沿着这个方向的药物开发思路，目前，Aligos公司正开发更高安全性的ASO。siRNA+ASO组合的多寡核苷酸设计思路，其实之前也有读者在留言中给出宝贵建议，看来读者中确实有许多高人。当然，这些候选药物和药物开发思路是否成功，还需科学试验加以验证！