导语：作为2024年中国国际服务贸易交易会重要组成部分之一，国家卫生健康委员会百姓健康频道（CHTV）于9月13日在京举办“2024首都国际医学大会的平行论坛——数智医疗与医学人工智能创新论坛”。
在此次大会上，中国科学院院士、北京大学未来技术学院教授程和平将在现场做题为“数字生命”的主旨报告。程和平院士长期致力于钙信号、线粒体生物医学领域的研究，以及高端生物医学仪器的自主创制。人工智能时代的到来，为生命科学的研究带来了哪些新突破和新思路？程和平院士又将如何带你看见生命力？
01微观世界的秘密
当我们在进行各项生命活动的时候，细胞等微观世界会有怎样的变化？这一直是科学家探究生命奥秘的一大疑问。程和平院士正是其中一员，对于“钙火花”和“线粒体炫”的发现，奠定了他在这一领域的重要地位。
早在1993年，他发现并命名细胞钙信号转导的基本单位“钙火花（Calcium Spark）”。这篇发表在《Science》的论文[1]指出,钙火花是心肌细胞中由肌浆网钙释放通道引起的局部钙浓度短暂增加的现象，对心肌的兴奋-收缩耦联至关重要。这些火花可以自发产生，也可以由电压门控的L型钙通道触发。这一研究揭示了心肌细胞内钙信号传导的精细调控机制，有助于我们理解与疾病相关的突变的机制，并为心力衰竭、高血压和糖尿病等疾病的治疗提供了新的治疗选择。而这篇原始论文也被英国Physiological News誉为有史以来“十篇最杰出的心肌研究论文”之一。
对于“线粒体炫”的研究，是程和平院士探寻微观世界的另一里程碑。这篇发表在《Cell》的文章[2]显示，在静止的细胞中，线粒体是活性氧（ROS）的主要来源，这些ROS由电子传递链（ETC）的泄漏产生。高水平的ROS可以触发细胞死亡，而较低水平的ROS则驱动多种重要的细胞功能。而新研究发现，单个线粒体会发生自发的超氧爆发，这被称为“线粒体炫”。这些发现为理解线粒体在突触可塑性中的角色提供了新的见解，并可能有助于开发针对氧化应激相关疾病的新疗法。
微观世界的研究和探索固然重要，但宏观层面的思考也不容小觑。从小到10微米的细胞到整个人体小宇宙，科学家们有哪些新思考？这类研究跨越了10个数量级的空间尺度、10个数量级的时间尺度和10个不同的层级，又有哪些新思维和范式正在逐渐形成？我们期待程院士的现场解读。
02让“看见”更进一步
通过什么方式去看见微观世界？生物医学成像技术是答案。
X射线、CT 计算机断层成像、电子显微镜、MRI 磁共振成像、超高分辨率显微成像……如今耳熟能详的名词，背后却是一个个诺贝尔奖的诞生，还有，生物医学成像所经历的革命性变化。对于程和平院士而言，多光子成像是他看见微观世界的方式。
1992年，在马里兰大学读研究生的程和平看到了世界上第二台双光子显微镜，足足有一个屋子那么大。2013年，程和平申请了国家重大科研仪器研制项目，正式开启高端生物医学仪器的自主创制之路。
2017年，第一代微型化双光子显微镜成功问世，重量仅为2.2克。这一成果被科技部评选的2017年度“中国科学十大进展”。通过这个仪器，人们能够获得自由活动小鼠大脑皮层神经元和神经突触活动的动态图像。2018年，《Nature Methods》公布年度方法，“无限制行为动物成像”榜上有名。
2021年，程和平团队研制出第二代微型双光子显微镜。这一次，其视野扩大了7.8倍，具备三维成像能力，可获取大脑皮层上千个神经元功能的信号。
同样是在2021年，新版微型化三光子显微镜诞生。相比于双光子显微镜，它的成像深度有数量级的提升，从大脑皮层到胼胝体，一直能看到海马体的神经元。更为重要的是，它的重量仅有2.17克、直径仅有3.4毫米。2023年2月23日，这一研究成果在《Nature Methods》杂志上成功发表。
值得一提的是，2022年11月，世界上首台进入太空的双光子显微镜也是出自程和平团队之手。它成功实现了在太空采集航天员皮肤结构及细胞的三维分布影像。
一个个成果的取得，也标志着人们“看见”微观世界的能力逐步加深。
以对视交叉上核（SCN）的研究为例，由于SCN核团非常致密，散射现象也很严重。即便是双光子显微镜，想看核团，仍然是个难题。这时候，程和平团队与北京大学电子学院王爱民副教授团队开发出双侧双光子显微镜（Dual Objective Two-photon Microscope，Duo-2P），通过正置/倒置共振扫描双光子显微镜解决了这一难题。从而实现了对近万颗神经钙活动的跨昼夜成像，为“破译”SCN的时间编码机制提供了强有力的保障。
那么，这一系列成就背后，都有着怎样的故事？在多光子成像的应用中，有哪些具体的场景？在9月13日“2024首都国际医学大会的平行论坛——数智医疗与医学人工智能创新论坛”上，我们将听到程和平院士的深刻解读。
03让“看见”更有生命力
通过多光子成像，人们看到了一个更为精彩的世界。它是生命力的体现，而最终也应该让生命更美好。
为了更好地分析多光子成像的数据，人工智能（AI）发挥了它强大的力量。程和平团队对于SCN的研究便是一个很好的例子。双侧双光子显微镜采集到的庞大数据说明了什么问题？人脑已经完全“宕机”的时候，AI开始工作了。要探寻神经元的活动在时间层面的关系，就用深度学习技术。先训练再验证，把群神经元进行分类再研究，最终得到了答案。要探寻空间功能表征，就进行聚类，运用层次化对比学习。
AI技术最终到达了传统方法没法到达的边界。然而，这其中有一个很重要的问题——算力怎么解决？
这时候，多模态跨尺度生物医学成像设施开始发挥力量。在北京怀柔，这项总耗资超17亿的项目，光新建建筑面积达到了72000平方米。在这艘“科技航母”上，细胞成像楼、医学成像楼、全尺度整合中心等一应俱全。其中，全尺度数据处理中心正是给SCN相关研究提供了几千万乃至上亿的算力。
科学研究的终点是实际运用，多光子成像的相关研究也是如此。小到一项成果的转化，就可为患者带来福音。在中日友好医院，医生已经开始利用双光子显微镜，去看皮肤细胞的细微结构及其功能。它甚至可以帮助医生得到皮肤细胞的氧化还原状态，助力疾病的诊断治疗和效果评估。
为了促进更多的研究转化，程和平着手建立了北京大学分子医学南京转化研究院。在这个全景式、高通量、一站式服务平台上，团队最新的双光子显微镜提供了全景式的观测体系。此外，从动物制备到成像观测到数据服务一体化，这里还为中国的科学家提供了最全面最先进的相关服务。
未来，还有哪些研究会给老百姓带来实实在在的福利？在科研转化道路上，程和平院士及其团队有哪些小妙招？对于人工智能，多光子成像技术又会与其擦出怎样的火花？让我们共同期待两天后与程院士的相聚。9月13日，“2024首都国际医学大会的平行论坛——数智医疗与医学人工智能创新论坛”，不见不散！
参考资料：[1]H Cheng, W J Lederer*, M B Cannell. Calcium sparks: Elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle, Science, 1993, 262(5134):740-744.
[2]W Wang*, H Fang, L Groom, A Cheng, W Zhang, J Liu, X Wang, K Li, P Han, M Zheng, J Yin, W Wang, M P Mattson, J P Y Kao, E G Lakatta, S-S Sheu, K Ouyang, J Chen, R T Dirksen, H Cheng*. Superoxide flashes in single mitochondria, Cell, 2008, 134(2): 279-290.
[3]https://www.bilibili.com/video/BV1tf421Q7pJ/?vd_source=45f9245b53f17298e1be1fbe1d9b8d32
[4]https://nbic.pku.edu.cn/cxcg/ba1031eb18b242ca9d9afb5eb16f5da5.htm
[5]https://www.bilibili.com/video/av564639885/?vd_source=45f9245b53f17298e1be1fbe1d9b8d32
[6]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1774429019602609261&wfr=spider&for=pc
[7]https://news.pku.edu.cn/xwzh/c2772ba504c44b538f2e2b3883eb4918.htm
[8]https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NjE0MzM3Nw==&mid=2650367015&idx=2&sn=d869c43790f2c3d1b54593d06a2ddc2f&chksm=87680a59b01f834f52f64f5111656182d97f1a109d23eba4c9548d0dac95967f1db8b8ac3346&scene=27
[9]https://www.zryhyy.com.cn/zryh/c104659/202303/52be41a7c0f846a6a8f29e2ed794dd84.shtml
撰文：黎明
二审：清扬
三审：碧泉
编辑：半夏
封面来源：医学论坛网
