人体胃肠道每天都暴露在潜在的有害物质和成分之中，它们会破坏健康与疾病之间的平衡。胃肠道运输水和电解质，并向肠腔分泌水和蛋白质。这一动作具有防御功能，可以阻止有害物质进入肠道屏障。

肠道屏障包含两层，顶端屏障和基底外侧屏障。小肠将食物与来自胰腺、肝脏和肠道的消化液混合，并将它们向前推进，继续消化过程。小肠细胞壁通过被动扩散、主动运输和细胞旁转运等方式吸收营养物质进入血流。两层屏障的相互作用使肠道内稳态得以维持和平衡，能够区分共生微生物（对宿主有益）、病原体、营养物质和炎症颗粒。

在正常情况下，完整的肠道屏障可以阻止病原体、促炎物质和抗原向内环境的传播。然而，肠壁完整性的破坏会有利于它们进入，可能引发疾病或炎症。肠上皮屏障功能障碍和通透性增加导致肠漏，它与肠道疾病相关，比如炎症性肠病、肠易激性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化和乳糜泻等等。肠漏也与非肠道疾病相关，比如肥胖、糖尿病、癌症甚至包括神经精神疾病等等。

所谓肠道通透性，是指中等大小的亲水性分子在不借助载体系统的情况下顺着浓度梯度的方向无通过肠上皮的过程。肠道通透性增加是肠屏障紊乱的标志。根据肠漏假说，肠道高通透性可使有害微生物、毒素或未消化的食物颗粒通过肠上皮的连接处进入血液，从而影响激素、免疫、神经、呼吸或生殖系统。事实上，由于紧密连接蛋白功能和/或表达水平的改变而导致的肠道通透性增加会导致肠漏。

采用西方生活方式的国家，炎症性肠病和肠漏的发病率正在上升。其发病机制尚不明确，但与多种因素有关。然而，在遗传易感的个体中，不同的环境因素会引发免疫反应的改变，因此，对肠道共生微生物的耐受性丧失，导致组织损伤和慢性炎症。

饮食是最重要的环境风险因素之一。高蔗糖、高精制碳水化合物、高多不饱和脂肪酸和omega-6而低膳食纤维的饮食与这些肠道疾病的风险增加有关。由于并非所有患者的反应都是相同的，因此营养建议不能一概适用。营养遗传学、营养基因组学和表观遗传学等学科的出现，使人们对这种疾病的发病机制有了更深入的了解，因此，开启了从营养角度个性化治疗的可能性。治疗肠道渗透性的研究主要基于避免大量的糖和脂肪，并实施低FODMAP（可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇）饮食，补充益生元、益生菌、膳食纤维、谷氨酰胺、维生素、短链脂肪酸、多酚类物质等等。

肠道屏障的组成部分

肠道屏障从上到下依次是微生物屏障、化学屏障、物理屏障和免疫屏障。化学屏障包含微生物、免疫球蛋白A（IgA）、黏蛋白、单磷酸腺苷（AMPs）和抗菌肽；物理屏障包括肠上皮细胞、杯状细胞（合成和释放黏蛋白）、潘氏细胞（合成AMPs）和肠道干细胞；免疫屏障主要由T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞组成。

第一道防线位于胃肠道和肠腔。肠道屏障是连接机体内外环境的界面。它包括各种有助于免疫功能的物理和化学成分。对病原微生物和抗原的抑制作用是由胃、胰腺和胆汁分泌物作用产生的。消化酶，包括蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和核酸酶，对那些可能来自饮食的病原体发挥屏障作用。健康的肠道菌群能够与病原体竞争营养物质，代谢蛋白质和碳水化合物，并合成维生素。肠道有益菌群还可以产生许多其它代谢产物，参与调节上皮与免疫系统之间的相互作用，产生抗菌物质，抑制病原体。

其次，必须从黏液的角度考虑肠道菌群。黏液在整个肠道中各不相同。在小肠中，黏液形成一层薄而不连续的黏液层，这有助于营养物质的吸收；而在大肠中，黏液有两层。这两层由没有细菌的内层和将肠腔与上皮细胞物理分离的外层组成。这些黏液层限制肠道菌群进入上皮的顶端并提供保护。黏液主要成分是水（98%以上）、黏蛋白和糖蛋白。目前已鉴定出超过18种黏蛋白型糖蛋白。来自内层的多糖蛋白复合物（覆盖在黏膜上皮细胞上的富含碳水化合物的层）和来自外层的MUC2对于疾病预防至关重要。此外，黏液含有分泌型免疫球蛋白A、抗菌产物、三叶肽（三叶因子家族）、抗菌肽cathelicidins和核糖核酸酶，它们负责加强肠道菌群的物理分离，形成从上皮到肠腔的梯度。

第三，肠上皮细胞及其紧密连接是肠道屏障的重要组成部分，将肠道菌群与免疫细胞分离，形成上皮屏障。上皮屏障由一层特化和极化上皮细胞组成的单细胞层，每3-5天更新一次。肠道隐窝中含有多能干细胞，它们在向绒毛顶端迁移的过程中不断分裂和分化，产生不同类型的上皮细胞，包括肠细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞和M细胞，它们也可能留在隐窝中，产生潘氏细胞。上皮细胞具有吞噬细菌和中和细菌毒素的能力。上皮细胞还包含模式识别受体和病原体相关分子模式，它们受到严格控制，以避免不适当的免疫刺激和炎症。模式识别受体包括Toll样受体和核苷酸寡聚结构域蛋白。当多肽、抗菌剂、细胞因子和趋化因子的分泌增加时，这些防御机制会被刺激和激活。

肠上皮下面是固有层，其中含有先天性免疫细胞和适应性免疫细胞，包括巨噬细胞、调节性T细胞、B细胞、中性粒细胞、树突状细胞、浆细胞和肥大细胞，以阻止穿透上皮进入的微生物。

肠上皮的细胞间连接

细胞要形成上皮层，需要通过细胞间连接将细胞膜连接到一起。这些连接可分为三组：细胞间连接、锚定连接和通讯连接。紧密连接蛋白是由位于上皮顶端的多个蛋白在相邻细胞间聚集而产生的，它控制着细胞旁转运途径的通透性，限制离子和溶质的通过。此外，它们通过阻止分子（脂质和蛋白质）从顶端膜到基底外侧膜的转运来维持上皮细胞的极性，反之亦然，因此紧密连接蛋白在肠道屏障的建立中具有非常重要的功能。

紧密连接蛋白受到高度调控，这对于维持正常屏障的完整性至关重要。肠上皮细胞增殖和更新迅速，紧密连接蛋白必须受到调控，以避免对屏障完整性产生任何有害影响。紧密连接蛋白可以适应细胞的不同需求，在不同的生理和病理条件下封闭、打开和维持细胞旁转运。调控很复杂，由多种蛋白和信号通路完成，比如蛋白激酶C、A和G （PKC、PKA和PKG）、磷酸酶、肌球蛋白轻链激酶（MLCK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶通路。闭合蛋白的磷酸化负责打开和关闭紧密连接。紧密连接的可塑性对胃肠道功能、上皮细胞更新和形态发生至关重要。在正常的生理条件下，肠道通透性受到控制，从而维持机体的耐受性和体内平衡。然而，肠道屏障功能的任何缺陷，比如紧密连接以一种不受控制的方式打开，都可能使来自饮食或细菌的抗原通过，这种情况被称为“肠漏”。

肠道通透性改变相关疾病

炎症性肠病最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。两者的区别主要在于它们影响的肠道区域：前者可出现在整个胃肠道，但主要影响回肠和盲肠；后者主要出现在结肠和直肠。虽然炎症性肠病的病因尚不清楚，但是高水平的肠道炎症与紧密连接的改变有关，有研究发现患者的肠道通透性高于健康人。活动性溃疡性结肠炎和克罗恩病均与紧密连接蛋白的表达变化有关。基于这些原因，这些疾病患者的屏障功能障碍与炎症反应有关。

肠易激综合征是一种功能性消化系统疾病，表现为频繁的腹痛。肠道通透性也与肠易激综合征的发病机制有关。具体来说，肠易激综合征患者肠组织中ZO-1蛋白和occludin水平较低。他们研究了外周血单核细胞中细胞因子的产生，这些患者（特别是伴有腹泻的患者）血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的基础水平升高。

正如我们已经指出的，各种疾病都与肠道菌群失调、微生物易位和肠道屏障功能受损有关，其中包括肥胖、慢性心力衰竭、阿尔茨海默病、癌症、糖尿病和自身免疫性疾病。免疫系统的功能是保护我们免受感染和其它疾病的侵害。然而，在免疫性疾病中，我们的身体成为侵略者，攻击身体的细胞，造成损害。

肥胖是一种慢性疾病，其特征是体内脂肪组织过多。根据世界卫生组织的定义，当BMI等于或大于30时，即为肥胖。肥胖与肠道通透性增加有关。与野生型小鼠相比，遗传性肥胖小鼠的肠道通透性、血浆内毒素和促炎细胞因子（比如IL-1β、IL-6、INFγ和TNF-α）增加。另一方面，高脂肪饮食引起的肥胖也与炎症相关的肠道菌群的变化和肠道通透性增加有关。所有这些都表明，肥胖引起的炎症可能与紧密连接的完整性和肠道菌群的改变有关。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种由肝细胞内脂肪过度积累引起的肝脏疾病，并且不是主要由饮酒引起。另一方面，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者，除了脂肪积累外，还可能出现肝脏的其它改变，比如炎症和损伤。NAFLD患者的肠道菌群组成的变化增加了血浆LPS水平，从而引发炎症。这些血浆LPS和促炎细胞因子同时会增加肠道通透性。NAFLD患者肠道通透性增加的主要原因是隐窝ZO-1易位和小肠细菌过度生长。一般来说，NASH和NAFLD与紧密连接完整性受损高度相关。

心力衰竭是指心脏不能向身体输送足够的血液，因此它不能向身体的其它部位输送必要的氧气和营养物质。慢性心力衰竭是最常见的。慢性心力衰竭患者的乳果糖/甘露醇试验显示小肠通透性增加35%，三氯蔗糖试验显示大肠通透性增加210%。肠道通透性的增加与疾病严重程度、静脉血充血和血清C反应蛋白有关。此外，还发现了高水平的内毒素和炎症细胞因子，比如TNF和STNF-R1。一项对这些患者肠道菌群的研究表明，与健康受试者相比，他们有大量的致病菌，比如弯曲杆菌、沙门氏菌和念珠菌。所有这些都表明，慢性心力衰竭患者肠道屏障功能的改变可诱导细菌易位并触发细胞因子的产生，从而导致心功能恶化。

乳糜泻是一种自身免疫性疾病，具有一定的遗传成分，由摄入含有麸质的谷物所引起。乳糜泻患者摄入麸质后，谷物中存在的糖蛋白麦醇溶蛋白穿过上皮到达肠黏膜下层的巨噬细胞，在那里，促炎分子启动反应，识别该蛋白为细胞毒性因子，引起肠道炎症和通透性增加。这种反应会导致紧密连接的结构改变。研究表明，肠道通透性的增加是由于调节紧密连接和细胞旁通透性的连蛋白的增加。虽然麸质可以触发健康个体和乳糜泻患者体内连蛋白的释放，但后者产生的蛋白量要高得多。乳糜泻会增加肠道通透性，从而诱导细胞骨架重组，破坏紧密连接的完整性。

糖尿病是一种由身体不能合成胰岛素或出现胰岛素抵抗而引起的慢性疾病。1型糖尿病是针对宿主胰腺β细胞的自身免疫反应，导致胰岛素分泌不足。一些研究表明肠道屏障功能障碍与1型糖尿病之间可能存在关系。首先，对1型糖尿病患者的研究表明，即使在发病之前，肠道屏障功能就已经受损，而且肠道通透性增加。另一方面，最近的研究表明，微生物易位有助于1型糖尿病的发生。综上所述，这些结果表明肠道通透性在1型糖尿病的进展中发挥重要作用。

影响肠道通透性的因素

肠道菌群与免疫系统之间的动态相互作用对于维持肠道内稳态和抑制炎症以及维持肠道屏障完整性至关重要。肠道菌群平衡可以控制致病菌的增殖，刺激免疫系统，产生调节宿主免疫系统并作为结肠细胞碳源的短链脂肪酸以及发酵氨基酸和糖类。肠道菌群的不平衡会改变细胞间紧密连接，使病原体和毒素（细菌脂多糖）得以进入。此外，它诱导黏膜相关淋巴组织的刺激，激活炎症级联反应、建立慢性炎症过程，从而导致大量组织损伤。

在健康人体肠道中发现的数千种细菌中，90%属于拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门。变形菌门、埃希氏菌、弧菌、耶尔森菌、螺杆菌和沙门氏菌等致病菌的增加，以及梭菌簇IV和XIVa、拟杆菌、双歧杆菌或普氏栖粪杆菌等共生菌的减少，可导致肠道菌群失调。肠道菌群组成在整个生命过程中不断变化，许多因素影响其组成，包括饮食、年龄、基因、药物摄入、环境、生理和心理压力等等。

感染也会破坏肠道屏障。例如，幽门螺杆菌感染人类的胃，这种细菌会使紧密连接中的ZO-1蛋白重新分配而增加肠道通透性。此外，研究发现，通常不被认为是哺乳动物病原体的噬菌体，可能对肠漏也有一定影响。这些噬菌体的病理作用表现为增加肠道通透性以及细菌成分和产物的易位。这种易位被认为是慢性炎症和肠漏相关的各种多病因疾病的主要诱因之一。然而，由于噬菌体可能与肠漏有关，它可能是由于人类持续暴露于肠道微环境中的噬菌体引起的，噬菌体感染是哺乳动物中一种新的病毒性疾病。尽管如此，还需要进一步的研究来证实噬菌体对肠道菌群的影响，并评估其在不同人类病理中的意义。

肠道菌群也会受到抗生素或其它药物的影响。一项关于不同作用方式的抗生素对人体肠道菌群组成影响的研究表明，抗生素可以增加或减少某些肠道微生物。大环内酯类抗生素是儿童和成人中使用最广泛的抗生素之一。研究表明，儿童长期服用抗生素会导致肠道菌群的改变，其中放线菌门细菌减少，而拟杆菌门和变形菌门细菌增加。另一方面，克拉霉素是最早用于根除幽门螺旋杆菌的抗生素，在根除幽门螺杆菌后，放线菌门和厚壁菌门数量减少，拟杆菌门和变形菌门数量增加。一些研究表明，万古霉素会降低粪便菌群的多样性，表现为厚壁菌门减少，变形菌门增加。环丙沙星可减少厚壁菌门和放线菌门（特别是双歧杆菌），增加拟杆菌门的比例，而克林霉素可减少乳杆菌和双歧杆菌的水平。

此外，其它药物，比如非甾体消炎药（NSAIDs）、阿司匹林或扑热息痛，也会损害胃和肠黏膜，并与胃肠道并发症有关。长期使用这些药物的患者可能表现为吸收能力下降，肠道通透性增加。

动物研究表明，酒精可导致肠道通透性增加，这取决于酒精摄入的剂量和时间。酒精也可以通过提取和溶解肠道黏膜脂质，导致肠道黏膜表面疏水性下降，从而导致肠道屏障功能丧失，因为疏水性是肠道屏障功能的关键组成部分。人体研究表明，大量酒精会抑制有益细菌，从而导致菌群失调。饮酒已被证明可改变乙状结肠活检中黏膜相关菌群的组成。

在某些情况下，压力可影响肠道屏障的发育，并且与肠道通透性增加有关。压力对肠道通透性的影响并不简单，不仅涉及肠道，还可能涉及大脑。促肾上腺皮质激素释放因子及其受体在压力诱导的肠道通透性功能障碍中发挥关键作用。在急性压力反应中，细胞旁通透性与内脏超敏反应有关。早期生活中的压力也会提高大鼠幼仔的血浆皮质酮水平，它与肠道通透性增加和细菌向肝脏和脾脏的易位有关。人体研究也证实急性压力可影响肠道通透性。像公开演讲这样的压力源会随着皮质醇水平的增加而增加肠道渗透性。

另一种压力因素，寒冷引起的疼痛，会增加白蛋白的通透性，但这只在女性中发现。在产前，压力因素也是相关的，因为压力大的母亲所生的婴儿的唾液皮质醇水平也较高，变形菌门细菌的相对丰度更高，而乳酸菌（乳杆菌、乳球菌和双歧杆菌）的相对丰度较低。同样，婴儿期肠道菌群组成发生改变，在儿童期会显示出更高的胃肠道症状和过敏反应发生率，因此生命早期肠道菌群的异常定殖模式可能在生命后期产生影响。

饮食对肠道菌群组成和功能有很大的影响。饮食在肠道菌群构成中发挥主导作用，因为饮食成分可以显著改变胃肠道功能，损害肠道屏障的完整性。

碳水化合物和脂类的摄入会影响肠道通透性。此外，各国不同的饮食习惯也反映在肠道疾病的发病率上。肠道高通透性病例往往发生在西方国家，那里以富含脂肪和精制碳水化合物的饮食为主。碳水化合物和脂质通过肠道菌群失调诱导细胞炎症，影响宿主胃肠道代谢和免疫稳态。长链脂肪酸是活细胞的重要组成部分，可以通过紧密连接的改变和组蛋白的乙酰化来影响肠道通透性。一些研究表明，果糖、葡萄糖和蔗糖与肠通透性增加和紧密连接功能障碍有关。

另一方面，一些碳水化合物，如低聚半乳糖，可以支持有益菌的生长，膳食纤维已被证明对肠道通透性具有积极影响。膳食纤维被酶和微生物消化，发酵产生短链脂肪酸，比如丁酸和丙酸，它们是保护肠道的关键因素。

此外，食品添加剂也与肠漏综合征有关。最近的一篇综述描述了食品添加剂通过干扰紧密连接增加肠道通透性，促进免疫原性抗原进入机体的能力。另一方面，肠漏综合征患者应多摄入膳食纤维，少摄入糖和脂肪。

有助于治疗肠漏的成分

益生菌是摄入足够数量对宿主健康具有有益作用的活性微生物。益生菌既存在于食物中，也作为补充剂存在，最常见的食物是酸奶和开菲尔。服用益生菌的主要作用包括维持体内平衡和肠道完整性，调节肠道转运，产生短链脂肪酸和维生素，消化膳食纤维以及中和外源性物质。益生菌还可以通过影响黏液、肠道上皮和肠道菌群，来帮助调节肠道通透性。

益生菌也具有抗炎作用，它们还可以增强黏膜屏障，降低肠道通透性，上调紧密连接蛋白。益生菌在结肠袋炎中的有利作用与黏膜屏障的稳态有关。

另一种可能的作用机制是产丁酸的微生物物种的加入。这些因素结合在一起，使肠道更完整，使益生菌成为减少肠漏的绝佳疗法。

多种乳酸杆菌对黏蛋白的表达和分泌具有影响。黏蛋白是覆盖胃肠道上皮的黏液的主要蛋白质成分。这些糖基化大分子是由杯状细胞合成的。它们位于细胞膜内或分泌到肠腔内形成黏膜层。在人类表达的18种黏蛋白样糖蛋白中，黏蛋白MUC2是在小肠和大肠黏液中发现的主要糖蛋白。氨基和羧基末端的糖基化程度不同，但含有丰富的半胱氨酸残基，可形成分子内和分子间的二硫键。这些聚糖基团赋予黏蛋白的蛋白水解抗性，而二硫键形成糖蛋白基质，是黏膜的骨架。

黏膜层保护上皮免受抗原和潜在有害分子的侵害，并作为肠动力的润滑剂。黏液是肠道细菌遇到的第一道屏障，病原体在感染过程中必须穿透黏液屏障到达上皮细胞。微生物已经发育出各种降解黏液的机制，比如黏蛋白二硫键还原、蛋白质水解活性和葡萄糖苷酶活性，以侵入黏液层或吸收来自黏液的营养物质。另一方面，结肠黏膜层在炎症区域更薄，允许更大的细菌黏附和浸润。

体外研究表明，多种乳酸杆菌，比如植物乳杆菌299v、鼠李糖乳杆菌GG和嗜酸乳杆菌DDS-1，可增加杯状细胞表达和分泌黏蛋白，通过限制细菌穿过黏膜层的运动，来增强屏障功能和病原体清除。

益生菌对肠上皮的另一个积极作用是增加防御素的表达和分泌。α-防御素主要由小肠潘氏细胞表达，β-防御素由整个肠道上皮细胞表达，它们具有对抗多种细菌、真菌和病毒的抗菌活性，阻止病原体到达肠上皮。就其本身而言，防御素产生的减少与炎症性肠病的发生和细菌感染的易感性增加有关。细胞体外研究和人体研究表明，多种益生菌可以调节β-防御素的表达和分泌。上皮细胞防御素表达和黏液分泌的增加可以会阻止共生菌和病原菌的增殖，从而也有助于屏障的完整性。连续三周每天补充两次益生菌的患者，粪便中β-防御素hBD-2蛋白水平显著升高，而接受安慰剂治疗的患者粪便中hBD-2蛋白水平没有变化。这些水平在停止益生菌治疗后维持了9周，但程度较轻。

益生菌可增加黏膜固有层中产免疫球蛋白A （IgA）细胞的水平，促进黏膜管腔层分泌型IgA （sIgA）的分泌。这些抗体通过结合细菌及其抗原来限制上皮定植，有助于肠道内稳态。一些研究表明，某些微生物可以在感染后增加总IgA和病原特异性IgA的水平，而不增加益生菌特异性IgA的水平。给小鼠补充干酪乳杆菌，可显著增加产IgA细胞和产IL-6细胞的数量，从而刺激小鼠固有层内B细胞向IgA的类别转换。此外，他们没有发现针对干酪乳杆菌的特异性抗体，这表明肠道免疫系统对这种有益细菌无反应。

不同的试验测试了不同种类的益生菌对肠道通透性的有效性，包括鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌BB-12和大肠杆菌Nissle 1917。它们参与调节肠上皮，修复肠道屏障，最终可能为肠漏综合征相关疾病提供潜在的健康益处。

在大多数情况下，维生素A和D在调节胃肠道稳态中起着关键作用。在临床试验中，这些维生素影响黏膜屏障的组成，包括上皮完整性、免疫系统和肠道菌群。

研究表明，维生素A和D对肠道菌群组成的影响是间接的。在动物实验中，这些维生素降低了微生物多样性，增加了变形菌门细菌的数量，这对炎症性肠病患者具有潜在的致病性。在人体研究中，与维生素A缺乏的儿童相比，维生素A充足的儿童具有更多样化的微生物群落。

在肠上皮中，体外研究表明维生素A和维生素D可改善紧密连接。维生素A和D对于维持肠上皮和肠道菌群的完整性以及在不同水平上调节免疫反应是必需的。这两种维生素都能抑制T细胞产生IFN-γ，并在体外抑制Th17细胞。在体外模型中，这些维生素可以产生IL-10和FOXP3蛋白，这与免疫系统反应有关。维甲酸可以刺激肠细胞中抗菌肽的产生，比如Reg3β和Reg3γ。这些研究以及其它结果表明，维生素A和D在理论上的有利作用可能是由于调节黏膜屏障的不同元素。

膳食纤维具有抗炎症和调节肠道屏障的作用。肠道菌群可发酵膳食纤维并产生短链脂肪酸，比如乙酸、丁酸和丙酸。特别是，有益的双歧杆菌和乳酸杆菌与短链脂肪酸的产生以及对有害菌生长的免疫刺激和抑制作用有关。

短链脂肪酸是结肠上皮细胞的主要能量来源。丁酸是结肠细胞首选的最关键底物，可提供60-70%的能量需求。短链脂肪酸在代谢、免疫和肠道屏障功能中起着关键作用。例如，丁酸可以通过调节缺氧诱导因子-1和上皮紧密连接CLDN1来改善细胞旁通透性。此外，丁酸调节结肠黏液层的核心要素，以及人杯状细胞样LS174T细胞中杯状细胞特异性黏蛋白MUC2的表达。

关于其抗炎特性，短链脂肪酸调节免疫细胞的趋化性，释放活性氧和细胞因子。短链脂肪酸还可能通过控制免疫细胞向炎症部位的迁移并调节其活性，从而通过激活活性氧快速消除病原体，对炎症性疾病具有调节作用。上述过程有助于减少对宿主的损伤，这不仅可以使宿主存活，还有助于肠道细菌产生短链脂肪酸。

短链脂肪酸和膳食纤维的缺乏可通过增加肠道通透性损害肠上皮和黏膜屏障功能。在小鼠中，膳食纤维摄入不足和短链脂肪酸的产生不足可通过抑制嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）而损害肠道屏障的完整性。这种细菌在缺乏膳食纤维的情况下会利用黏液多糖作为营养来源。这种改变可导致结肠黏液屏障受损，并导致肠道病原体鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）引起结肠炎的发生。

与健康志愿者相比，那些诊断为严重全身炎症反应综合征的患者的短链脂肪酸水平发生了变化，乙酸、丙酸和丁酸的浓度显著降低，pH值显著升高。胃肠动力异常患者的有机酸和短链脂肪酸总浓度也都显著降低。与健康志愿者相比，作者还报告了炎症反应综合征患者的专性厌氧细菌（拟杆菌、双歧杆菌和肠杆菌）数量显著降低，兼性厌氧微生物（肠球菌、葡萄球菌、假单胞菌和念珠菌）数量显著增加。从长期来看，专性厌氧菌的减少可能会影响短链脂肪酸的浓度。

饮食中的谷氨酰胺在胃和十二指肠上部不会发生明显的酸水解，因此可以到小肠中有效地吸收和代谢利用。除了吸收、分泌和消化的基本功能外，氨基酸对于滋养肠道健康至关重要，它是病原体、过敏原和毒素进入的屏障。

谷氨酰胺是一种至关重要的氨基酸，能够调节紧密连接蛋白的表达，使肠细胞膜保持不可通透性。临床前研究表明，添加谷氨酰胺可改善纤维化和肠道炎症。在T淋巴细胞、B淋巴细胞和上皮细胞中，谷氨酰胺可提高抗炎的IL-10水平，降低促炎IL-6和IL-8的产生。因为IL-10对于维持肠黏膜稳态至关重要，这种氨基酸被认为是先天和适应性免疫反应系统的调节器。

谷氨酰胺与益生菌联合治疗严重疾病患者的肠通透性具有有益效果。这种组合可以产生协同效应，增加乳酸杆菌的数量，减缓革兰氏阴性菌的生长，改善肠道菌群结构，恢复结肠屏障的损伤。此外，它还能有效降低肠道黏膜的通透性和肠道内毒素水平，恢复肠屏障的机械损伤，从而减少肠道细菌的易位。

与谷氨酰胺不同，只有少数研究表明精氨酸对肠上皮完整性具有保护作用。

在肠梗阻模型中，精氨酸可降低肠道细胞旁通透性（400道尔顿分子）和大肠杆菌易位。同样，L-精氨酸可适度地逆转荧光黄试剂（457.25道尔顿）细胞旁通透性的增加和热应激引起的跨膜电阻的降低。L-精氨酸对热应激大鼠肠上皮屏障和IEC-6细胞系也具有保护作用。在IPEC-J2细胞中，精氨酸可改善缺氧诱导的细胞旁通透性，降低跨膜电阻，调节紧密连接蛋白ZO-1。

在非酒精性脂肪性肝炎啮齿动物的小肠中，精氨酸可调节紧密连接蛋白occludin和ZO-1并改善血浆细菌内毒素水平，保护动物免受非酒精性脂肪性肝炎的影响。精氨酸还可增强应激条件下低蛋白饮食禽类的肠道屏障功能。同样，精氨酸对艾美球虫攻击或不攻击的肉鸡的整体生长、肠道完整性和形态均有有利影响。在小鼠肠道中，精氨酸可增加拟杆菌的数量，并增加mucin-2、mucin-4、TNF-α、IL-1β、IFN-γ、抗菌素和分泌型免疫球蛋白A的产生。

多酚类物质可通过NF-κB失活直接或间接参与肠道通透性，NF-κB途径是细胞因子、白细胞介素和炎症的最重要调节者之一。此外，NF-κB激活与上皮屏障功能的损害有关。多酚类物质可通过抑制可降解的IκB蛋白酶体和干扰IκB激酶磷酸化而使NF-κB失活。

另一个可能参与改善肠上皮功能的重要方面是抑制某些蛋白激酶，包括活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶、酪氨酸激酶、丝裂原活化蛋白激酶、肌球蛋白轻链激酶、蛋白激酶C和单磷酸腺苷。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、姜黄素和槲皮素等多酚类物质可通过抑制参与炎症性蛋白磷酸化的蛋白激酶C和肌球蛋白轻链激酶而降低肠道通透性。

最初，多酚类物质的有益作用归因于它们清除活性氧的能力，即作为抗氧化剂发挥作用。越来越多的证据表明，其益处与干扰氧化还原信号通路的能力密切相关。人们认为氧化应激可能参与肠道通透性增加的病因学，多酚类物质通常被建议用于治疗这种疾病。研究表明，饮食中多酚类物质的摄入有助于恢复氧化还原稳态，提高抗氧化酶（SOD、CAT、GPx和GR）的活性。这些酶的表达受Nrf2的调控。Nrf2在细胞水平上被活性氧激活并易位到细胞核，在那里调节编码抗氧化酶的各种基因的转录，它是机体抗氧化防御系统的主要调节因子，能够增强细胞对氧化应激的抵抗。多酚类物质的抗氧化活性与激活Nrf2的能力有关，因此可以调节抗氧化酶活性。

多酚类物质可以增强紧密连接的完整性，增加黏液分泌，降低肠道屏障通透性，从而普遍改善肠道防御机制。除了参与多种炎症信号通路外，多酚类物质还通过作用于肠上皮发挥有益作用，参与维持肠上皮稳态。最近的研究表明，富含多酚的饮食可以降低肠道屏障功能障碍的风险。槲皮素、没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素、表儿茶素、小檗碱、白藜芦醇和姜黄素等多酚类物质已被深入研究，可提供对肠漏相关疾病的健康益处。

多酚类物质必须强调的一个关键方面是它们的生物利用度。据报道，在摄入多酚后，尿液和血浆样本中仅检测到总多酚的1-10%。

世界卫生组织估计，世界上80%以上的人口使用传统医学来满足其初级保健需求，主要是使用植物提取物或其有效成分。香草可以作为茶浸剂，茶煎剂，酒精提取物，非酒精提取物，酊剂，胶囊，药膏和精油等形式使用。

各种香草含有有机酸、类黄酮、环烯醚萜苷、皂苷、绿原酸、烯醚萜、小檗碱、倍半萜烯和类倍半萜烯等植物化学物质，这些植物化学物质已被证明可治疗肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、食物过敏、炎症性肠病和肠易激综合征等疾病。

香草的作用机制很广泛，包括调节肠道菌群和通透性，上调紧密连接claudin-1 mRNA和蛋白的表达，降低肝细胞胞外信号调节激酶的激活，抑制MLCK-MLC磷酸化信号通路，保护肠上皮细胞免受LPS损伤。最近的研究表明，在动物研究和临床试验中，香草可以缓解肠漏相关疾病。

在过去的十年里，蘑菇作为功能性原料的使用越来越多。蘑菇是麦角甾醇、维生素D、酚类化合物、萜烯和萜类等生物活性化合物的重要来源。此外，蘑菇被认为是益生元的可行来源，因为它们含有不同的多糖，比如几壳多糖、壳聚糖、半纤维素、木聚糖、甘露聚糖、半乳聚糖以及α-和β-葡聚糖。

从健康角度来看，蘑菇在免疫调节抗肿瘤活性、动脉粥样硬化和肺炎球菌肺炎方面具有重要作用。在肠漏相关疾病中，蘑菇具有治疗胰腺炎、非酒精性脂肪性肝病、结肠炎、肥胖和糖尿病的潜力。

蘑菇可通过刺激儿茶酚胺及其代谢物的产生和炎症反应，来调节肠道菌群。如前所述，蘑菇多糖也可以影响短链脂肪酸的产生，主要是乙酸、丙酸和丁酸。许多研究报道，蘑菇多糖有助于肠道拟杆菌门的增殖，而拟杆菌门细菌负责大多数乙酸和丙酸的产生。短链脂肪酸可以与许多受体相互作用，增强免疫信号和抗炎活性。短链脂肪酸可以作为信号分子发挥作用，与游离脂肪酸受体3和游离脂肪酸受体2等G蛋白相关受体一起释放调节紧密连接的GLP-1和GLP-2。

一些研究表明了蘑菇在维持肠上皮稳态和调节肠道菌群方面的健康益处。最近的研究也表明，蘑菇作为益生元，可以促进肠道菌群的平衡和健康，对肠漏相关疾病发挥健康益处。

总结

人体胃肠道每天都与具有潜在毒性和感染性的物质接触，胃肠道的抗原负荷非常大，它可以通过允许有益物质通过并阻断有害物质通过来保护肠道完整性。在正常情况下，健康的肠道屏障可以阻止有毒元素进入血液；然而，肠壁完整性的破坏会有利于它们进入，可能引发疾病或炎症。

肠道菌群对维持肠上皮的完整性和稳态至关重要。肠道菌群组成的质和量的失衡或肠道生态失调会导致肠屏障功能障碍和肠漏综合征。压力、不健康饮食、过量饮酒、抗生素和药物的使用等因素可损害肠道菌群的组成和肠道屏障功能的稳态，导致肠道通透性增加，发生肠漏。肠漏产生的肠道高通透性可使有害物质通过肠上皮的连接处进入血液，影响各器官和系统。因此，肠漏和肠屏障功能障碍与许多肠道疾病（比如炎症性肠病和肠易激综合征）以及肠道外疾病（包括心脏病、肥胖、1型糖尿病和乳糜泻）有关。考虑到肠道通透性与许多因素有关，我们可以方便地寻求一种良好的策略来避免或减少肠道通透性的增加。膳食营养素对屏障功能的影响对于开发肠漏相关疾病发病机制的新治疗策略至关重要。

饮食是避免或减少肠漏发生，预防和治疗肠漏相关疾病的最重要的方面。肠漏综合征的治疗应该包括饮食调整，避免脂肪、糖、食品添加剂和超加工食品的摄入，并适当地补充益生菌/益生元、精氨酸、谷氨酰胺、多酚类物质、维生素、膳食纤维、香草、可食用蘑菇等等。多项研究表明，这些成分会影响肠道免疫的调节、肠上皮屏障的调节、黏膜异常的改善和上皮细胞的生长，在肠漏及肠漏相关疾病的治疗中发挥重要作用。

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参考资料：Aleman, R.S., et al. Leaky Gut and the Ingredients That Help Treat It: A Review. Molecules 2023, 28, 619.