前言
糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。
本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病、肝功能异常相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：浙江大学医学院第一附属医院施毓教授、首都医科大学附属北京佑安医院孔明教授和南京大学医学院附属鼓楼医院樊智文教授。
点评专家
施毓教授 浙江大学医学院第一附属医院
浙江大学医学院第一附属医院感染科副教授、副主任医师。兼任中国研究型医院肝病专委会（中西医结合）委员、中华医学会结核病分会青年学组委员、浙江省临床免疫学会青委副主任委员、浙江省医学会肝病分会青委副主任委员、浙江省数理医学会肝病分会药肝学组常务委员、浙江省医学会病毒学分会青年委员、JCTH编委。长期从事终末期肝病的临床与基础研究，主持国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题等多项国家级科研项目，在BMJ、Hepatology、Journal of Hepatology等期刊发表学术论文超过100余篇，获浙江省自然科学二等奖。入选“2023年度全球前2%顶尖科学家”（消化肝病领域）、浙江省卫生高层次人才、浙江大学医学院临床拔尖青年人才。
01
2型糖尿病患者中非酒精性脂肪性肝病与心血管疾病和全因死亡的相关性：一项基于全国人群的研究
Association of non-alcoholic fatty liver disease with cardiovascular disease and all cause death in patients with type 2 diabetes mellitus: nationwide population based study
Kim K-S, Hong S, Han K, et al. BMJ, 2024, 384: e076388. doi: 10.1136/bmj-2023-076388
为探讨2型糖尿病（T2DM）患者中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与发生心血管疾病和全因死亡风险的关系，韩国科学家开展了一项基于全国人口的纵向队列研究。研究将2009年全国健康筛查计划的7796763名参与者根据NAFLD状态分为三组：无NAFLD（脂肪肝指数<30）；1级NAFLD（30≤脂肪肝指数<60）；2级NAFLD（脂肪肝指数≥60）。中位随访时间为8.13年。主要终点为心血管疾病（心肌梗死、缺血性卒中）或全因死亡。结果表明，合并T2DM和NAFLD的患者与更高的心血管疾病和全因死亡率相关，即使在轻度NAFLD患者中也是如此。非NAFLD组与1级或2级NAFLD组之间的心血管疾病和全因死亡风险差异在T2DM患者中高于非T2DM患者。
在7 796 763名参与者中，6.49%（n=505 763）患有T2DM。T2DM患者合并1级NAFLD（34.06%）和2级NAFLD（26.73%）的比例高于非T2DM患者合并1级或2级NAFLD（1级NAFLD：21.20%；2级NAFLD：10.02%）。心血管疾病和全因死亡的发生率（每1000人年）在无NAFLD、1级NAFLD和2级NAFLD患者中依次增加，且T2DM患者的发生率高于非T2DM患者。无T2DM和合并T2DM患者心血管疾病和全因死亡的5年绝对风险按无NAFLD、1级NAFLD和2级NAFLD的顺序依次增加。未合并NAFLD的T2DM患者发生心血管疾病和全因死亡的5年绝对风险高于2级NAFLD但未合并2型糖尿病的患者。无NAFLD与1级或2级NAFLD之间的心血管疾病和全因死亡风险差异在T2DM患者中高于无T2DM患者。
点评
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是目前全球范围内最常见的慢性肝病，其和2型糖尿病的密切关系众所周知。合并2型糖尿病的MASLD肝脏病变程度更高，临床结局更差，这已经有充分的证据，然而MASLD对2型糖尿病的临床结局有无影响，既往资料相对不足。这项基于韩国全国人口的纵向队列研究给出了相对证据最充分的答案：MASLD也增加2型糖尿病的心血管并发症和死亡风险，且其风险与MASLD的级别呈正相关。研究同时发现MASLD对心血管并发症和死亡的影响在2型糖尿病的背景下明显强化，进一步支持了糖肝互作的重要性。当然，这项研究也存在一些缺陷，比如没有考虑到糖尿病控制的情况、缺乏肝活检的确诊等。这项研究给我们的启示是在2型糖尿病患者中应该密切筛查MASLD并进行干预以降低心血管并发症和死亡风险。
02
非酒精性脂肪性肝病生物标志物评估2型糖尿病患者的心血管风险（基于冠状动脉钙化积分）：一项具有两个独立队列的横断面研究
Non-alcoholic fatty liver disease biomarkers estimate cardiovascular risk based on coronary artery calcium score in type 2 diabetes: a cross-sectional study with two independent cohorts
Denimal D, Ponnaiah M, Jeannin A-C, et al. Cardiovasc Diabetol, 2024, 23(1): 69. doi: 10.1186/s12933-024-02161-x
研究表明，冠状动脉钙化和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与心血管事件密切相关。然而，NAFLD生物标志物是否可以帮助评估2型糖尿病（T2D）患者的心血管风险仍不清楚。为研究FibroMax®panel中NAFLD的生物标志物是否与T2D患者冠状动脉钙化程度存在相关性，法国科学家分别从DIACART和ACCoDiab队列中纳入157例和460例T2DM患者。使用计算机断层扫描测量两组患者的冠状动脉钙评分（CACS）。从血液样本中测定FibroMax®panel（即，SteatoTest®、FibroTest®、NashTest®和ActiTest®）作为DIACART队列和ACCoDiab队列的评分和分期。结果表明，FibroTest®与T2D患者冠状动脉钙化程度独立且正相关，提示FibroTest®可能是冠状动脉钙化和心血管风险的相关生物标志物。
在DIACART和ACCoDiab队列中，CACS随着FibroTest®分期显著增加（趋势性检验P值分别为0.0009和0.0001）。在DIACART队列中，单因素分析显示，FibroTest®评分与CACS呈正相关（r=0.293，P=0.0002），并且在校正SCORE2-Diabetes模型中的传统心血管危险因素后，仍与CACS相关［β=941±425（估计±标准误差），P=0.028］。在ACCoDiab队列的点point-biserial分析中，FibroTest®F3-F4分期与CACS呈正相关（rpbi=0.104，P=0.024），在校正SCORE2-Diabetes模型中的传统心血管危险因素后，仍与CACS相关（β=234±97，P=0.016）。最后，通过在SCORE2-Diabetes模型中的传统心血管危险因素中加入FibroTest®来改善CACS的预测（在DIACART和ACCoDiab队列中，预测模型的拟合优度分别乘以4.1和6.7）。相比之下，在两个队列中，除FibroTest®外，FibroMax®与CACS之间未发现有显著相关性。
点评
糖尿病患者的心血管事件风险与其临床结局密切相关，既往研究多集中于利用心血管或糖尿病相关的标志物或疾病预测模型进行危险分层。在糖肝互作的背景下，这项研究别出心裁的评估NAFLD生物标志物与糖尿病患者心血管事件风险之间的关系。通过DIACART和ACCoDiab队列，研究发现FibroTest®分期与糖尿病患者的冠状动脉钙评分密切相关，是传统心血管危险因素之外的独立危险因素。这再次启示我们糖尿病肝纤维化与心血管事件之间的互作值得进一步深入探索，包括慢性系统性炎症、胰岛素抵抗等机制。美中不足的是，这项研究是横断面设计，使用CT测量冠状动脉钙评分作为心血管事件的替代指标，没有追踪后续的真实事件发生。因此，未来值得探索应用NAFLD生物标志物预测糖尿病患者的心血管事件发生。
点评专家
孔明教授 首都医科大学附属北京佑安医院
医学博士，主任医师。中华医学会肝病学分会青年学组委员，终末期肝病营养与再生学组秘书。北京医学会肝病学分会青年委员。中国研究型医院肝病分委会重症肝病学组委员。于首都医科大学附属北京佑安医院从事肝病工作10余年，致力于各种肝病尤其是肝衰竭的临床诊治。尤其专注于终末期肝病营养相关临床和基础研究，积累了丰富的临床和基础研究（包括动物实验、生子生物学等）经验。作为主要研究者参与多项国家级、省部级课题，发表SCI论文10余篇。
03
脂肪肝指数是1型糖尿病患者全因死亡和主要心血管事件的独立危险因素：一项为期11年的观察性研究
Fatty liver index is an independent risk factor for all-cause mortality and major cardiovascular events in type 1 diabetes: an 11-year observational study
Garofolo M, Lucchesi D, Giambalvo M, et al. Cardiovasc Diabetol, 2024, 23(1): 85. doi: 10.1186/s12933-024-02171-9
由脂肪肝指数（FLI）诊断的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与死亡率增加和心血管（CV）不良事件相关，但这是否也适用于1型糖尿病（T1D）尚未报道。本研究前瞻性地观察774例1型糖尿病患者（男性52%，30.3±11.1岁，糖尿病病程18.5±11.6年，HbA1c 7.8±1.2%），以评估FLI（基于BMI、腰围、γ -谷氨酰转移酶和甘油三酯）与全因死亡和首次CV事件之间的关系。结果表明，FLI与1型糖尿病患者较高的全因死亡率和心血管事件发生率增加有关。
在11年的中位随访中，在736例可检索的发病率数据中，有57例受试者死亡（7.4%），49例CV事件（6.7%）发生。基线时，分别有515（66.5%）、169（21.8%）、90（11.6%）例患者的FLI＜30，在30～59之间，以及≥60。患者死亡率随着FLI急剧上升，分别为3.9、10.1、22.2%（P<0.0001）。在单因素Cox分析中，与FLI < 30相比，FLI 30～59（HR 2.85，95%CI：1.49～5.45，P=0.002）和FLI≥60（HR 6.07，95%CI：3.27～11.29，P<0.0001）的死亡风险增加。在校正ST1RE后（基于年龄、性别、糖尿病病程、收缩压、LDL胆固醇、HbA1c、蛋白尿、eGFR、吸烟和运动）后，FLI 30～59的HR为1.52（95%CI：0.78～2.97），FLI≥60的HR为3.04（95%CI：1.59～5.82，P=0.001）。既往CV事件的纳入轻微改变了HR。在校正EURO-RE后（基于年龄、HbA1c、腰臀比、蛋白尿和高密度脂蛋白胆固醇）后，即使包含既往心血管疾病，FLI 30～59的HR为1.24（95%CI：0.62～2.48），FLI≥60的HR为2.54（95%CI：1.30～4.95，P=0.007）。CV事件发生率随FLI的增加而增加，分别为3.5%、10.5%和17.2%（P<0.0001）。在单因素Cox中，FLI 30～59的HR为3.24（95%CI：1.65～6.34，P=0.001），FLI≥60的HR为5.41（95%CI：2.70～10.83，P<0.0001）。在校正ST1-RE或EURO-RE后，统计学上FLI≥60仍与CV事件发生风险相关，既往CVD纳入几乎无影响。
点评
脂肪肝指数（FLI）来源于意大利的一项研究，由BMI、腰围、γ -谷氨酰转移酶和甘油三酯计算而得出，主要用于脂肪肝的无创诊断而非严重性评判。有研究显示了FLI与胰岛素抵抗的程度相关，并可预测代谢、肝脏和心血管疾病的发病率和死亡率。本研究主要目的是观察脂肪肝指数与1型糖尿病患者的心血管事件和全因死亡率的关系。研究为单中心，纳入了736例1型糖尿病患者进行了最长11年的随访观察，分析了脂肪肝指数与1型糖尿病患者全因死亡率和主要心血管事件的相关性。结果显示随着FLI的增加1型糖尿病患者的全因死亡率和主要心血管事件随之增加，是独立危险因素。
该研究主要临床意义是提示对于1型糖尿病患者，建议进行脂肪肝的常规筛查。用以评估1型糖尿病患者高心血管事件和死亡风险人群。但是值得进一步思考的是，脂肪肝指数对于诊断脂肪肝的敏感性和特异性，尤其是在多种族和多种基础病/合并症情况下的诊断效能，尚需进一步临床和科研进行验证。
04
机器学习可识别糖尿病患者中的代谢功能障碍相关脂肪性肝病
Machine learning identifies metabolic dysfunction associated steatotic liver disease in patients with diabetes mellitus
Nabrdalik K, Kwiendacz H, Irlik K. J Clin Endocrinol Metab, 2024. doi: 10.1210/clinem/dgae060.
糖尿病（DM）患者中，其代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与心血管疾病的高风险相关，但通常未被充分诊断。一项研究纳入了2000名糖尿病患者（平均年龄58.85±17.37岁，48%的女性），开发用于糖尿病患者MASLD发生风险评估的机器学习（ML）模型。结果表明，ML方法在识别糖尿病患者的MASLD方面表现出色，该方法可以为有MASLD风险的高危糖尿病患者提供更好的风险分层和心血管风险预防策略。
研究通过特征选择确定判别参数，将糖尿病患者分为合并和不合并MASLD两组。通过敏感性、特异性、正确分类患者百分比和受试者工作特征（ROC）曲线分析来量化多元逻辑回归（MLR）模型的性能；通过决策曲线分析（DCA）评估该模型对替代治疗的净效益。
研究将8个参数：年龄、体重指数、糖尿病类型、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血小板计数、高尿酸血症和二甲双胍治疗确定为识别参数。1735例患者的实验结果显示，正确诊断出有/没有MASLD的患者分别为744/991（75.08%）和586/744（78.76%）（敏感性/特异性：0.75/0.79）。ROC曲线下面积（AUC）为0.84（95%CI：0.82～0.86），而DCA显示出更高的模型临床效果，阈值概率在30%～84%之间。265例测试患者的结果证实了该模型的普遍性（敏感性/特异性：0.80/0.74，AUC：0.81；95%CI：0.76～0.87），而无监督聚类则确定了高风险患者。
点评
机器学习（ML）和人工智能（AI）在医学领域的应用已经走过了数十年的历程，在近年得到了迅猛发展。目前已扩展到解读医学图像之外，包括但不限于协助多种常见病/多发病甚至罕见病的诊断、治疗；传染病暴发预测；协助医院业务运营等等领域。糖尿病全球高发，是影响人类健康的重要公共卫生问题。糖尿病患者合并脂肪肝将进一步增加全因死亡率和心血管事件发生率。超声、核磁等无创方法及活检病理检测肝脏脂肪是诊断脂肪肝的重要方法，但是对于大范围人群筛查，可及性仍然是需要解决的问题。
本研究通过机器学习的方法，通过年龄、体重指数、糖尿病类型、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血小板计数、高尿酸血症和二甲双胍治疗等识别参数构建了于糖尿病患者MASLD发生风险评估的机器学习（ML）模型。结果表明，ML方法在识别糖尿病患者的MASLD方面表现出色，该方法可以通过更加易获得的参数，为有MASLD风险的高危糖尿病患者提供更好的风险分层和心血管风险预防策略。局限性在于，验证队列为单中心且病例数较少，缺乏肝弹性、活检病理、脂肪定量、腰围等信息使得模型精确性收到影响，后续需要进一步优化。
点评专家
樊智文教授 南京大学医学院附属鼓楼医院
副研究员，南京大学临床医学博士。中华医学会病理学分会科研协作组委员、中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会肝胆疾病学组委员、江苏省病理生理学会肝胆胰专业委员会青年委员。先后主持国家自然科学基金（青年、面上）、中国博士后科学基金（特别资助、面上）、教育部中央高校、南京市卫健委、南京大学等7项科研项目，授权专利3项，以第一作者和通讯作者身份在Gut、Hepatology、EMBO Molecular Medicine、JHEP Reports、Cell Death & Disease、Oncogenesis等杂志发表SCI论文20余篇，累计影响因子136.1，其中最高影响因子24.5。
05
未合并2型糖尿病的非酒精性脂肪性肝病患者的肠道微生物群特征：按体重指数分层
Gut Microbiota in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease without Type 2 Diabetes: Stratified by Body Mass Index
Chuaypen N, Asumpinawong A, Sawangsri P, et al. International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25(3). doi: 10.3390/ijms25031807.
未合并糖尿病的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肠道生态失调与体重指数（BMI）之间的关系尚未充分表征。本研究旨在评估按BMI分层的非糖尿病NAFLD患者的肠道微生物群特征。研究对100名NAFLD患者和16名健康人的肠道微生物群组成进行了16S核糖体RNA测序，采用DESeq2方法分析各组间细菌组成丰度差异。NAFLD患者肠道菌群的α多样性（Chao1、Shannon和观察到的特征）和β多样性在NAFLD患者和健康对照组之间存在显著差异。然而，在NAFLD亚组中，其多样性未观察到显著差异。在门类水平上，根据BMI，厚壁菌门/拟杆菌门比值没有升高的趋势。在种属水平上，与非瘦亚组相比，瘦型NAFLD患者表现出明显的埃希氏杆菌-志贺氏菌的富集，以及毛螺旋体和多冈下菌的减少。结合这些细菌属可以区分瘦型和非瘦型NAFLD，且诊断准确率较高（AUC为0.82）。非糖尿病的瘦型NAFLD患者与非瘦型NAFLD患者相比，其细菌组成有显著差异。本研究可能为瘦型NAFLD患者的肠道微生物群特征与病理生理和潜在靶向治疗相关提供证据。
点评
最近，肠道菌群在非酒精性脂肪性肝炎发生发展中的作用受到广泛关注。本研究针对非酒精性脂肪型肝炎（未合并二型糖尿病）患者肠道微生物菌群与BMI之间的相关关系进行分析，结果显示非瘦型非酒精性脂肪性肝炎患者在肠道菌群组成及氨基酸、葡萄糖等生物合成代谢方面存在显著差异，且相较非瘦型患者更容易出现肝脏相关并发症，但其潜在机制仍需进一步探索。
该研究提供了关于非糖尿病患者中瘦型NAFLD与非瘦型NAFLD在肠道微生物组成和代谢途径上的差异的新见解，但仍有不足之处。本研究是在泰国单个中心进行的横断面研究，因此对于其他地理环境的人群的推广性尚不清楚；样本量相对较小，可能导致统计功效不足；研究结果不能提出因果关系，需要进一步研究以评估这些微生物组和代谢物对NAFLD发病机制的影响。
06
肝酶与2型糖尿病的关系：一项真实世界研究
Association between liver enzymes and type 2 diabetes: a real-world study
Bi Y, Yang Y, Yuan X, et al. Front Endocrinol (Lausanne), 2024, 15: 1340604. doi: 10.3389/fendo.2024.1340604
为研究肝酶，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ -谷氨酰转移酶（GGT）与2型糖尿病（T2D）风险的关系，特别是它们的剂量-反应关系，我国科学家开展了一项横断面研究。研究结果表明，在不同人群中，包括中国、英国和美国，肝酶与T2D风险呈非线性相关。ALT和GGT水平在一定范围内升高可增加T2D风险。对于早期生活方式干预和早期T2D预防，应更多地关注肝酶水平。肝酶与T2D风险非线性关联的机制有待进一步研究。
研究纳入了2022年11月至2023年5月在当地医院进行体检的年龄>20岁的参与者。采用广义相加模型（GAM）评估肝酶与T2D风险之间的剂量-反应关系。此外，对来自UK Biobank（n=217 533）和NHANES（NHANES 2011～2018；n=15 528）的数据进行分析，以评估肝酶与T2D的剂量-反应关系是否因人群差异而不同。
共有14100名受试者被纳入分析（1155名T2D患者和12 945名非糖尿病患者）。GAM显示，肝酶与T2D风险之间存在非线性关系（非线性P<0.001）。具体而言，T2D风险随着ALT和GGT水平的升高（范围<50 IU/L）而增加，当ALT和GGT水平>50 IU/L时达到稳定。在一定范围内（<35 IU/L）AST升高可降低T2D的风险，而轻度升高（>35 IU/L）则成为T2D的危险因素。UK Biobank和NHANES数据分析也表明肝酶与T2D发病率之间存在类似的非线性模式。
点评
2型糖尿病作为威胁人类健康的重大慢性疾病之一备受关注，长期高血糖状态会增加生命威胁性的糖尿病并发症,如心血管疾病和糖尿病肾病的风险。而肝脏作为人体最大的代谢器官，在糖尿病发生过程中发挥重要影响。肝酶是肝脏损伤的标志，但其与2型糖尿病风险的关系尚不明确。本研究收集了包括中国、美国、英国个体体检数据并发现肝酶与2型糖尿病风险之间存在非线性关系，指出ALT和GGT的适度升高可能增加二型糖尿病风险，可以作为识别高2型糖尿病风险人群指标，为早期预防提供理论依据。
这项研究也存在一些局限性。首先，在中国数据集中，参与者没有进行病毒学检测，无法排除具有阳性病毒性肝炎的个体，这可能会影响结果的解释；此外，研究未全面探讨肝酶与其他潜在因素的关联，无法完全排除残余混杂因素，仍需进一步的机制研究。尽管存在这些局限性，这项研究为我们理解肝酶与2型糖尿病风险之间的关联提供了重要见解，这将有助于指导临床实践中更有效的干预措施，提高2型糖尿病患者的管理水平和预后。
*主编：李婕、祁小龙
*执行编辑：杨玥 芮法娟 吉晓蓉
