研发HBV选择性toll样受体激动剂，已在全球针对慢性乙肝受试者（CHB）的临床试验中表现出前景。这是一种不直接靶向乙肝病毒生命周期，而是靶向激活先天免疫的新型免疫疗法，目前，包括吉利德科学、罗氏制药公司管线内都有这类化合物处在临床开发中。

乙肝在研新药RO7020531，TLR7激动剂，正进行多组合II期试验

RG7854（RO7020531）是一种正在第2期组合疗法临床试验中的 TLR7 激动剂的双前体药物，由跨国医药研发公司罗氏开发（F. Hoffmann-La Roche）。RG7854是激活人体先天免疫途径的主要在研乙肝新型免疫候选药物之一，开发用于提高口服生物利用度，限制胃肠道中的无意受体激活。

根据罗氏已披露的 RG7854 临床前在 CHB 土拨鼠初始剂量研究进展，CHB土拨鼠每隔一日口服 2 次单药 RG7854，因在开始给药后，未立即观察到血清病毒血症与抗原血症显著变化，研究人员自第 10 周开始，选择从RG7854较低剂量水平增加使用到较高剂量（4倍剂量）。

在剂量增加后的 1-6周，观察到超过 50% 幸存的土拨鼠血清WHVDNA、WHsAg以及WHeAg的水平显著下降，并在第 14 周治疗期或持续至少 11 周停药后不久达到无法检测到的水平。还观察到实验CHB土拨鼠也出现血清转化为 WHs 抗体，但未检测到抗 WHe 抗体。

在CHB土拨鼠模型实验结果显示，研究人员使用单药RG7854治疗，导致血清WHVDNA、WHsAg 和 WHeAg的显著下降在很大程度上呈剂量依赖性。与治疗前基线相比，在治疗期与治疗后的几个时间点，选择单药RG7854 中等剂量和较高剂量水平时，CHB土拨鼠的血清病毒血症和 WHs 抗原血症下降是显著的。

RG7854是到目前为止，全球HBV TLR7激动剂在研的代表候选者之一，研究人员还进一步评估了RG7854作为核苷类药物附加组合疗法的抗病毒效力，对实验室CHB土拨鼠每隔一日口服 1 次较高剂量的 RG7854，并同时每日口服恩替卡韦（ETV），连续 14 周。结果显示，多数CHB土拨鼠的血清病毒血症与抗原血症在开始这项组合疗法之后的 1-5周内显著迅速下降，该结果与在较高剂量的单药RG7854治疗期间观察到的结果相当。

此外，部分实验CHB土拨鼠还实现了对血清 WHVDNA 的长期抑制以及 WHsAg 和 WHeAg的丢失，同时HBV这两种抗原的抗体出现，还持续至少 18 周！抗 WHs 抗体的血清转化与较高的抗体滴度相关。

临床前CHB土拨鼠模型结果显示，RG7854+ETV的组合试验能够显著调降血清 WHV 标志物的水平，并在治疗期与治疗后的几个时间点相比治疗前基线，呈显著下降趋势。

总而言之，研究人员在对CHB土拨鼠选择单药RG7854或联合ETV期间，观察到了这些实验土拨鼠经历了功能性治愈，但在比较单药RG7854和RG7854+ETV组合时也发现，联合ETV并未在单药基础上增加更多益处，该组合疗法与高剂量单药RG7854结果相近！

小番健康结语：有关RG7854（RO7020531）的第1期人体临床试验数据，这边也简单介绍一下。该试验数据已在 AASLD2021 大会上发布，共有 20 名初治CHB受试者参加1期研究，结果表明，RO7020531具有良好的安全性和耐受性，主要通过刺激TLR7激活以产生抗病毒反应，在治疗第8日受试者经历HBVDNA下降，1 名受试者实现乙肝表面抗原水平降幅超 1 log10。

目前，RG7854（RO7020531）正在与罗氏制药研发的另外几个靶点候选药物如 RG7907（RO7049389）等开展第2期评估多种组合疗法在慢性乙肝受试者中的有效性和安全性（临床试验编号：NCT04225715）。其中，RO7049389 是 I 类核心蛋白变构调节剂（CpAM）；RO7445482 是全球新增的，是一种HBV 小干扰RNA（siRNA）；RO7191863 是一种经锁定核酸技术修饰的单链寡核苷酸药物（PD-L1 LNA）。