当前，全球在研阶段不管是处在临床前或者临床开发中的乙肝候选药物相当多，它们之中大部分都是围绕乙肝病毒生命周期新的药物靶点开发的。

制药前沿，简述HBV新药物靶点，技术应用领域RNA干扰及单抗

所谓新的，即有别于核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）的作用机理，全球在研乙肝新药多数机制都与NA或IFN不一样。新药物靶点全球主要也可以分为两大类，一类是新型直接作用抗病毒药物（DAA）包括病毒进入抑制剂、RNA干扰（小干扰RNA，siRNA和反义寡核苷酸ASO）、乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂。另一类是新型免疫类调节剂，包括Toll样受体（TLR）激动剂、免疫检查点抑制剂、治疗性乙肝疫苗、单克隆抗体等。

顾名思义，新型免疫类乙肝候选药物作用于机体免疫而不是直接作用在乙肝病毒本身。比如，在单克隆抗体中，在研乙肝新药VIR-3434，它是生物技术公司（Vir Biotechnology）开发的，在该靶点药物开发领域比较有代表性。

VIR-3434，是一种靶向HBsAg保守抗原环的工程化人单克隆抗体，它的作用机制包括抑制病毒进入、抗原呈现与刺激T细胞以及清除HBsAg等。在2022年美肝大会上，研究人员已介绍过在使用单剂VIR-3434后，可以诱导大部分受试者的HBVDNA以及HBsAg快速降低！

新型DAA研发的乙肝候选药物方向，顾名思义，就是与核苷类作用机制不同，但可以直接靶向HBV生命周期更多步骤的化合物。以RNA干扰技术为例，目前在全球生物制药公司追捧的热度最高。比如，siRNA AB-729，它是一种可以沉默所有HBV转录物的小干扰RNA，正在第2期临床开发，加拿大杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）开发以采用皮下注射剂型。

这种siRNA，采用了Arbutus新型共价共轭N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术以靶向肝细胞，可皮下递送。目前，研究人员已经对AB-729进行过单药或组合疗法临床研究，并观察到AB-729无论单药还是组合都具有良好安全性与耐受性，并能够调降HBVDNA以及HBsAg，可维持较长时间。

另一种研究阶段比较积极的siRNA是VIR-2218，它也是由生物技术公司（Vir Biotechnology）开发，正在第2期临床试验。VIR目前还正在积极推进把VIR-2218与VIR-3434、核苷类和干扰素之间的不同组合疗法2期试验当中，以siRNA+单克隆抗体组合模式比较受业内关注其试验结果，最近，VIR已经在一项第2期PREVAIL平台试验开始其子方案STRIVE试验，该试验即VIR-2218、VIR-3434、干扰素与核苷类之间不同组合，初步进展预计将在2024年上半年得到。

小番健康结语：许多人问，核苷类药物开发问世是否有意义？研发人员首先还是要阐明此类靶点化合物的作用机制，那就是核苷类可以通过抑制HBV聚合酶的功能，进而有效抑制HBV复制，并在临床开发中也被证明可以减缓疾病进展。阐明核苷类机制后，一代代药物才会被研发问世。

为什么要研发这么多在研乙肝新药？这与当前乙肝领域是一个未满足的医疗需求有关。核苷类药物的机理是靶向病毒聚合酶，但这种机理很少能够实现功能性治愈HBV（即主要让乙肝表面抗原清除），基于不同于核苷类药物的在研新药才会被研发出来，并推向临床试验评估它们的安全性和有效性。

因此，需要开发出可以实现使乙肝表面抗原清除的新机制候选药物。这么解释，相信大家能更清楚地区分在研新药和已获批上市药物区别，并理解研发人员正在做的事情。