我国苏州瑞博生物技术股份有限公司（瑞博生物）自研的一种HBV siRNA分子RBD1016（SR016）第1期临床开发进展，在2023年欧肝会上被研究者描述。

乙肝在研新药RBD1016，1期单剂快速持久调降HBsAg，多剂降幅增加

目前，RBD1016正在多国进入第2期临床开发。本研究指，RBD1016（一种RNAi疗法）在我国慢性乙肝病毒感染受试者中的安全性和抗病毒活性。RBD1016是一种小干扰RNA（siRNA）药物，由siRNA与N-乙酰半乳糖胺递送系统组成，靶向慢性乙型肝炎病毒（HBV）X基因的保守区，可同时抑制HBV的4个基因转录物。本届欧肝大会上，报告了正在进行的一项第1期临床研究初步数据，评估RBD1016在慢性HBV感染受试者中的安全性和抗病毒活性。

这项随机、双盲、安慰剂对照、单次和重复递增剂量的1期临床研究招募了未接受治疗或曾接受过治疗的无肝纤维化或肝硬化的慢性HBV感染受试者（临床试验编号：NCT05017116）。研究期间，受试者接受皮下注射RBD1016或安慰剂，并联合核苷(酸)类似物（NAs）。

在单剂量（SD）组中，受试者被招募为6人一个队列，随机以5:1的比例接受RBD1016或安慰剂。在队列完成后，RBD1016的剂量从 0.3毫克/千克逐步增加到 1毫克/千克、3毫克/千克和6毫克/千克。对于多剂量（MD）组，受试者以8人为一个队列，随机以6:2的比例在第1天和第29天接受RBD1016（3毫克/千克，然后是6毫克/千克）或安慰剂。

目前，已获得的是该1期研究初步数据，即使用RBD1016单剂量中的0.3毫克/千克组、1毫克/千克组、3毫克/千克组（随访至第24周）和RBD1016多剂量中的3毫克/千克组（随访至第16周）；剂量递增研究以及随访工作，正在进行中。

截至2022年12月28日，纳入27名受试者（平均年龄43.2岁，男性占44.4%）（SD=20，MD=7），其中26名（96.3%）正在接受NAs疗法（使用恩替卡韦：17，富马酸替诺福韦二吡呋酯：6；替诺福韦艾拉酚胺：3），中位时间为54.5个月（范围：16-150）。

有效性方面：接受RBD1016单剂量0.3毫克/千克、1毫克/千克、3毫克/千克和3毫克/千克多剂量和安慰剂的受试者，血清乙肝表面抗原（HBsAg）从基线的最大平均降幅分别为0.48（第12周）、0.75（第16周）、0.97（第16周）、1.34（第16周）和0.01（第16周） log 10 IU/ml。

HBsAg的降低一直持续到第24周研究结束。有3名基线HBVDNA阳性的受试者在第1、3和12周分别实现了血清HBVDNA检测不到（<10 IU/ml）。9名接受RBD1016的受试者在基线时血清HBVRNA呈阳性（定量下限，10 copies/ml），阳性受试者的HBVRNA中位数为6240（范围：11-518 000）copies/ml。

到第24周，HBVRNA下降的中位数为2450（范围：1-50 980）copies/ml，有3名受试者（1名接受RBD1016单剂量3毫克/千克，2名接受3毫克/千克多剂量）达到HBVRNA检测不到。对于HBVRNA阳性受试者，在HBsAg下降增加的情况下，HBVRNA的下降幅度也增加。

3毫克/千克RBD1016多剂量组在第6周时乙肝核心抗原（HBcrAg）水平实现了 0.67 log 10 kU/ml 的下降，在第24周时HBVRNA水平实现了 0.5 log 10 cp/ml的下降。

安全性方面：RBD1016具有良好的安全性，没有报告严重的不良事件或药物相关不良事件。没有受试者推出研究或中止治疗。

综上所述，研究人员认为，单剂量的RBD1016显示以剂量依赖的方式快速和持久的调降血清HBsAg水平。多剂量的RBD1016显示出HBsAg降低的增加。初步安全性数据表明，总体上RBD1016具有良好的安全性与耐受性。本数据支持RBD1016用于慢性HBV感染受试者功能性治愈目标的进一步评估。

小番健康结语：这是在EASL2023上首次报道RBD1016的最新临床开发结果，目前，该1期研究剂量递增及随访正进行中，同时，RBD1016的2期临床试验申请已经获得欧盟批准。这是一项比较积极的研究进展。