武穴籍国家杰青汤亚杰教授带领团队研发抗癌新药

在“天然药物生物智造”领域，如何充分发挥我国特有的中医药资源，将现代生命科学技术、人工智能等有机融合，从新药分子结构设计(新分子)、活性分子高效合成途径创建(新反应)、新药创制(新药物)等三个方面建立国际领先的理论方法和技术体系，取得一批原创性成果，这是相关领域科学家长期思考和尚未解决的问题。武穴籍国家杰青汤亚杰教授几十年如一日深耕于天然药物生物智造的理论与方法研究，是相关领域的著名学者。近日，我们有幸采访了1992届武穴中学优秀毕业生——国家杰青汤亚杰教授及其带领的团队，通过与团队研究生和青年教师的深度交流访谈，让我们更加走近了杰出校友汤亚杰。

汤亚杰，山东大学“微生物技术国家重点实验室”特聘教授、博士生导师，山东大学(青岛)副校长，国家重点研发计划“合成生物学”重点专项首席科学家。汤亚杰教授于2005年从美国麻省理工学院(MIT)学成回国，主要从事“天然药物生物智造”领域的科学研究，主持的科研项目 “天然产物生物制造的理论与方法”获2016年湖北省自然科学一等奖，“工业微生物发酵关键技术及产业化”获2014年湖北省科技进步一等奖。2009年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选，2014年入选全国杰出专业技术人才，2014年入选国家“万人计划”科技创新领军人才，2016年获得国家杰出青年科学基金资助，2017年获得中国化工学会候德榜化工科技创新奖。应邀出任Spring学术期刊“Bioprocess and Biosystems Engineering”副主编。2022 入选山东省泰山学者攀登专家，2024年先后当选英国皇家化学学会会士、英国皇家生物学会会士。应邀出任Spring学术期刊“Bioprocess and Biosystems Engineering”副主编。

自2005年至今，汤亚杰课题组建立了以典型天然产物鬼臼毒素为代表的“新分子、新反应、新药物”上下贯通的“天然药物生物智造”研究新范式。

1.新分子：药物和靶点的关系正如钥匙和锁，根据靶点蛋白三维空间结构设计一款药物新分子就好比是给密码锁配新钥匙，达到到高效匹配精准治疗疾病的效果。汤亚杰课题组系统总结了天然产物鬼臼毒素分子结构与药物靶点以及成药性之间的内在联系，明确了提高靶点结合能力、降低毒性、增强抗肿瘤活性和改善体内代谢分布等鬼臼类药物新分子的研发方向。据此，将人工智能融入现代天然药物研究中，建立了人工智能辅助药物新分子设计系统，通过集成前期研究中有利于提高活性、降低毒性和改善生物利用度的分子片段，以药靶、活性毒性、药理药代数据库作为人工智能的学习对象，采用人工智能软件AlphaFold2等，设计构建了具有全新药理机制、活性高、毒性低等成药潜力的碳硫键、碳氮键、碳氧键修饰的新分子化合物库。

2.新反应：人工设计的新分子在自然界往往不存在，需要创建这些新分子的高效人工合成途径。汤亚杰课题组充分比较天然产物与设计的鬼臼类新分子化合物结构，自主研发了新分子的生物合成途径分析方法，创立了人工产物合成途径的智能设计系统，构建了碳硫键、碳氮键、碳氧键合成反应的全新人工合成途径：(1) 含硫药物约占美国FDA批准药物的20%，其合成方法是该类药物的“卡脖子”问题。首次创建了碳硫键取代鬼臼类衍生物的全细胞非对称生物合成的新“引硫”方法，实现了高效生物合成碳硫键连接的鬼臼类候选药物。相较于天然产物的碳硫键合成机制解析，真正意义上通过生物法实现了非天然硫供体参与的碳硫键不对称构筑，突破了含硫药物分子合成的瓶颈；(2) 酶是生物体内将底物分子合成为目标分子的催化剂，‌底物分子空间位阻过大可能导致无法进入酶的活性催化区域，‌导致无法合成目标分子。针对手性胺类药物分子结构大、合成难的挑战，汤亚杰课题组开发了鬼臼类手性胺的化学酶法体外合成路线，突破了亚胺还原酶对大位阻酮—大位阻胺的底物体积限制，拓展了亚胺还原酶催化的边界；(3) 针对分子结构复杂的碳氧键糖基取代鬼臼类候选药物，建立了“酶-化学-化学”3步法合成4'-去甲基表鬼臼毒素-β-D-葡萄糖甙，总产率由5步化学法合成的5%提升至53%，实现了人工生物合成途径的“从无到有”。

3.新药物：汤亚杰教授带领团队一直致力于将现代生命科学技术融会贯通于中药鬼臼的研究中，挖掘到具有成药前景的三类抗肿瘤候选药物：(1) 鬼臼毒素属于一种细胞毒药物，即通过阻滞细胞有丝分裂不仅杀死肿瘤细胞而且也能杀死正常细胞，因骨髓抑制等强烈毒性问题限制了其临床的应用。汤亚杰带领团队原创性地将细胞毒类天然药物鬼臼毒素改造为靶向肿瘤突变型激酶的I类创新候选药物。该候选药物对6种以上激酶突变型肿瘤细胞均具有纳摩尔级抗肿瘤活性，而FDA批准上市的靶向药物仅能治疗1种激酶突变型肿瘤。汤亚杰课题组研发的鬼臼类候选新药突破了细胞毒类药物靶向性差、毒性大、药效单一等成药难的瓶颈，已申请中国发明专利，国际专利已进入美国、欧洲和日本申请阶段，有望开发为治疗多种激酶突变型癌症的I类创新药物，较已上市的靶向药物具有更广阔可期的临床应用前景；(2) 目前治疗晚期肝癌的一线药物“索拉非尼”存在骨髓抑制、肠胃黏膜损伤出血、皮肤病变等毒副作用大的问题。针对高效低毒抗肝癌药物紧缺的局面，成功挖掘到体内抗肿瘤活性强且整体毒性低，有望开发为抗肝癌I类新药的硫代鬼臼类候选药物, 已分别授权美国、欧洲、日本和中国发明专利；(3) 1986年美国FDA批准的抗恶性淋巴瘤药物“替尼泊苷”存在严重的贫血、骨髓抑制、消化系统损伤等毒副作用，导致该药逐渐从全球市场退市。将低毒性药效团引入濒临退市的替尼泊苷分子结构中，挖掘到活性强、DNA毒性显著降低的候选药物，有望为降低靶向拓扑异构酶II药物的DNA毒性提供普适性的方法。