JNJ-3989是一种在研乙肝病毒小干扰RNA（siRNA），由箭头生物制药与强生旗下子公司杨森制药(Janssen Pharmaceuticals)合作开发。在2022年欧肝会上（EASL2022），研究人员以题为：通过 JNJ-3989+JNJ-6379 治疗慢性乙肝病毒感染（CHB）模型引导的药物研发（MIDD）了解 HBsAg下降的动态，发布在本届欧肝会上。

乙肝在研新药JNJ-3989，基于PK-PD模型，评价组合与HBsAg下降关系

JNJ-3989是一种 N-乙酰半乳糖胺偶联的siRNA分子，由 JNJ-3976 和 JNJ-3924 这两个触发器组成，旨在靶向乙肝病毒衍生的RNA，从而减少所有病毒蛋白。JNJ-6379是一种衣壳组装调节剂，可以诱导“空”的乙肝病毒衣壳形成。

研究人员介绍，一项2b期 REEF-1研究评估了在经核苷（酸）类似物（NA）治疗的背景下，JNJ-3989 40、100和200mg 作为 Q4W皮下注射组合，联合或不联合口服 JNJ-6379 250mg QD（AASLD 2021）。使用基于机制的药代动力学-药效学（PK-PD）模型，评估暴露于 JNJ-3989+NA±JNJ-6379与乙肝表面抗原（HBsAg）下降之间的关系。具体试验方法如下：

该PK-PD模型是一种转运体介导的药物处置（TMDD）与间接反应模型（IRM），该模型基于JNJ-3989的血浆药代动力学（PK）开发，该血浆PK来自健康、肝损伤和慢乙肝受试者（CHB），后者还提供了药效学（PD）生物标志物（HBsAg）数据。

通过利用在HBV小鼠研究中收集的血浆和肝脏JNJ-3989浓度信息，整合了Asialogylcoprotein (ASGPR) 介导的肝脏摄取。IRM描述了估计的人类肝脏浓度和抑制HBsAg产生导致观察到的受试者HBsAg下降之间的关系，同时考虑了基线的治疗状态[当前未治疗（NCT）或病毒学抑制（VS）] 和基线 HBeAg状态（+ 或 -）。进行了协变量分析，以研究治疗和或亚组特异性 HBsAg 动态。

结果表明，JNJ-3989肝脏摄取可以通过ASGPR达到饱和，导致随着剂量的增加到达肝脏的剂量比例下降。HBsAg下降的动态，受到JNJ-3989在肝脏中的积累、HBsAg产生的暴露依赖性抑制和估计的HBsAg半衰期控制。

协变量分析显示，（i）与其他亚组相比，NCT HBeAg+受试者的 HBsAg下降更快而且更为明显，（ii）与JNJ-6379之间的组合疗法导致HBsAg下降得并不那么明显，(iii) JNJ-3989的活性与体重呈负相关。

综上所述，研究人员给出结论是：JNJ-3989由ASGPR介导，呈现非线性浓度依赖性肝脏摄取。在REEF-1研究中，乙肝表面抗原的水平以剂量依赖性方式下降，直至JNJ-3989治疗48周。协变量分析表明，HBsAg动态表现出治疗和亚组特异性行为。

小番健康结语：JNJ-3989是一种基于基因沉默疗法（RNAi）研发的HBV siRNA，在本研究中，研究人员运用到了基于机制的PK-PD模型来评价使用JNJ-3989+NA±JNJ-6379组合治疗与乙肝表面抗原下降之间的关系，结果已在上面提及，目前，3989正处在第2期研究中。