编者按：肝纤维化是肝脏受到致病因子的损伤引起肝功能长期反复异常、胶原蛋白等沉积而形成的。它是影响慢性肝病预后的重要因素，也是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段。近日，在中华中医药学会肝胆病分会第二十五次全国中医肝胆病学术会议上，陕西中医药大学附属医院李京涛教授阐述了中医药在防治肝纤维化方面的临床研究进展。中医药多成分、多靶点的治疗特点，以及几种代表药物的显著疗效，为中医药在抗肝纤维化领域的应用提供了有力的科学支撑。

肝纤维化是指多种致病因素导致肝实质炎症坏死，引起纤维结缔组织弥漫性增生和沉积的病理阶段。肝纤维化是慢性肝病向终末期肝病进展的“华山一条路”，随病情进展可进一步发展为肝硬化，引起门静脉高压及肝功能障碍，严重威胁患者健康。肝纤维化的发病机制涉及肝细胞损伤、肝脏炎症、星状细胞激活及细胞外基质沉积等多个环节，目前尚无被批准用于治疗肝纤维化的西药。中医药治疗肝脏疾病历史悠久，具有多成分、多靶点的特点，依托国家“十二五”“十三五”传染病重大专项等课题的实施，近年来中医药防治肝纤维化的临床研究结果令人瞩目。

中医药防治肝纤维化的研究，大体经历了3个阶段[1]：第一阶段，临床探索时期（20世纪50~70年代）。对肝纤维化的认识往往与其病变结果——肝硬化相联系，并参照“胁痛”“黄疸”“积聚”等中医病证进行辨证论治。第二阶段，实验研究时期（20世纪70年代末~90年代初），即中药抗肝纤维化作用的实验验证，代表性研究包括强肝软坚汤、复方861方、丹参、桃仁及其提取物、甘草甜素、汉防己甲素等。第三阶段，新药临床试验与作用机制研究时期（20世纪90年代以后），即在中药新药研究原则与循证医学原理的指导下，采用多中心、随机对照、肝组织病理学检查等方法评价中医药抗肝纤维化的临床疗效，并采用现代生命科学方法研究有效中医药的作用机制与配伍原理。

目前多认为肝纤维化发病的基本中医病机为虚损生积、正虚血瘀[2]。血瘀为积之体（标），虚损为积之根（本）。故而主要治法为活血化瘀、益气养阴。在肝纤维化病变的不同阶段、依患者感受病邪不同或体质差异，可表现为不同的证候类型，常见有肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等证型。在辨证治疗时，应病证结合，基本治法与辨证论治结合灵活运用。

由于前期缺乏严格规范的临床研究，导致一直以来中医药抗肝纤维化缺乏高级别循证证据支持。在国家“十二五”“十三五”传染病重大专项课题的支持下，扶正化瘀片（胶囊）、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸作为中医药抗肝纤维化的优秀代表，近年来高质量的临床研究结果不断涌现，展示出中医药抗肝纤维化的独特优势。

一项复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦（ETV）治疗慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床疗效评价研究显示[3]，晚期肝纤维化或肝硬化的CHB患者随机分为复方鳖甲软肝片+ETV联用组（BR组）和安慰剂+ETV组（对照组）治疗72周。在对705例患者的遵循研究方案分析中，BR组肝纤维逆转率（55.9%）显著高于对照组（45.8%）。同时，在388例肝硬化的患者中，采用复方鳖甲软肝片联用ETV后，肝硬化逆转率（53.9%）也明显高于对照组（42.4%）。以上结果表明,对于晚期肝纤维化或肝硬化的乙型肝炎患者，在服用抗病毒药物基础上联用复方鳖甲软肝片，可以显著提高肝纤维化或肝硬化的逆转率[4]。在上述研究结束后继续服用复方鳖甲软肝片联合ETV治疗5年，后续的随访研究结果显示[5]，接受ETV联合复方鳖甲软肝片治疗的患者，7年累积肝细胞癌（HCC）发生率和肝脏相关病死率分别为4.7%和0.2% ，明显低于仅接受ETV治疗组的9.3%和2.2%，分别降低了51.1%和89.9%。这提示复方鳖甲软肝片联合抗病毒治疗可以降低HCC发生的风险。

一项扶正化瘀（FZHY）联合ETV治疗CHB肝纤维化患者的临床疗效评价显示[6]，与ETV相比，FZHY+ETV联合治疗组患者的纤维化消退率显著高于对照组（82% vs. 54%，P＜0.05）。此外，FZHY+ETV联合治疗组坏死性炎症的改善程度高于ETV（59% vs. 25%，P＜0.05）。FZHY+ETV联合治疗48周后，在伴有明显纤维化或肝硬化的CHB患者中，坏死炎症改善和纤维化消退的发生率均高于单独使用ETV。一项有关FZHY对ETV治疗2年后持续性晚期肝纤维化的疗效和安全性的单臂临床试验[7]，对于服用ETV治疗2年以上的肝纤维化（Ishak评分为5或6）患者加用FZHY治疗48周，184例配对肝活检患者中有94例发生纤维化消退（51.09%，95%CI：43.9%~58.0%）。在132例代偿期肝硬化患者（Ishak评分≥5）中，56.06%（74/132，95% CI：47.5%~64.2%）显示纤维化消退。

一项安络化纤丸（ALHX）治疗CHB伴ALT正常或轻度升高及早期肝纤维化的疗效和安全性的随机对照试验[8]也显示，在CHB ALT正常或低水平升高的早期肝纤维化患者（ALT＜2ULN且F≤2）治疗48周后，ALHX组肝纤维化患者的组织学改善率显著高于安慰剂组（37.7% vs. 19.5%，P=0.035）。另外一项ALHX联合ETV治疗CHB肝纤维化的临床研究[9]显示，治疗78周后，在基线F≥3患者中，ETV+ALHX组的纤维化消退率显著高于ETV组[124/211（58.8%）vs. 45/98（45.9%），P=0.035]。以上研究结果证明ETV联合ALHX可促进CHB患者肝纤维化消退。

肝纤维化的基本治疗策略是病因治疗联合抗肝纤维化治疗。中医药是抗肝纤维化的有效药物，近几年不断发表的高级别循证医学证据支持复方鳖甲软肝片、扶正化瘀片（胶囊）、安络化纤丸等中成药具有改善或逆转肝纤维化的作用。对于中医药防治肝纤维化还存在一些待明确的问题，例如中医药治疗肝纤维化的时机和指征、治疗药物和方案的优化、治疗疗程等，相信更多的研究将提供进一步的证据，有力推动中医药防治肝纤维化的临床应用。

参考文献：

[1] 赵志敏,刘成海.中药抗肝纤维化的研究实践与发展述评 [J]. 上海中医药杂志, 2023, 57 (08): 5-10+2.

[2] 徐列明,刘平,沈锡中,等.肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版) [J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35 (07): 1444-1449.

[3] Guanghua R,Yongping C,Zujiang Y, et al. Synergistic Effect of Biejia-Ruangan on Fibrosis Regression in Patients with Chronic Hepatitis B Treated with Entecavir: A Multicenter, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Trial. [J]. The Journal of infectious diseases, 2020, 225 (6): 1091-1099.

[4] 柏兆方,湛小燕,吕桂基,等.复方中药阻断逆转肝纤维化：超越已知的前沿 [J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39 (02): 273-277.

[5] Dong J,Yan C,Jingfeng B, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B. [J]. Journal of hepatology, 2022, 77 (6): 1515-1524.

[6] Gui H L, Zhao C Q, Wang Y,et al.Histological Outcome of Fuzheng Huayu plus Entecavir Combination Therapy in Chronic Hepatitis B Patients with Significant Liver Fibrosis[J].Journal of clinical and translational hepatology, 2020, 8(3):1-8.

[7] ZhiMin Z,ChuanWu Z,JiaQuan H, et al. Efficacy and safety of Fuzheng Huayu tablet on persistent advanced liver fibrosis following 2 years entecavir treatment: A single arm clinical objective performance criteria trial. [J]. Journal of ethnopharmacology, 2022, 298 115599-115599.

[8] HuanMing X ,MeiJie S ,JunMin J , et al. Efficacy and safety of AnluoHuaxian pills on chronic hepatitis B with normal or minimally elevated alanine transaminase and early liver fibrosis: A randomized controlled trial. [J]. Journal of ethnopharmacology, 2022, 293 115210-115210.

[9] YiQi L,Chi Z,JiaWen L, et al. An-Luo-Hua-Xian Pill Improves the Regression of Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis B Patients Treated with Entecavir. [J]. Journal of clinical and translational hepatology, 2023, 11 (2): 304-313.