宿主免疫，对其深入了解以开发针对慢性乙肝的全球创新免疫疗法至关重要。相较于开发新型免疫疗法，开发用于调降乙肝表面抗原（HBsAg）的有效药物，更受到全球科研人员的青睐。同时，将两者结合应用，也被证明在功能性治愈HBV方向可带来更好药物研发前景。

乙肝在研组合疗法，siRNA/ASO+新型免疫，简介机制互补必要性

由于长期暴露在病毒高抗原水平下，会耗尽宿主的免疫反应并导致HBV感染持续下去，以靶向乙肝病毒 RNA 来调降 HBsAg 的RNA抑制剂，也被认为是控制乙肝病毒感染的有效潜在方法。

例如，在以往的动物模型临床前试验中，通过基因沉默疗法-小干扰RNA（siRNA）来敲低乙肝表面抗原水平之后，继续使用新型免疫疗法-治疗性乙肝疫苗进行序贯治疗能够抑制乙肝病毒载量，并通过释放CHB中的免疫耗竭来增加 HBV 特异性 T 细胞的数量和 HBV 中和抗体产生。

具有潜力的组合疗法还包括，一种在研新型直接作用抗病毒药物（DAA）+一种在研或已获批免疫疗法+核苷（酸）类似物（NAs）的策略，RO7049389（罗氏制药研发，1类核心蛋白变构调节剂）+ RO7020531（罗氏制药研发，toll样受体7激动剂）+核苷类；RO7049389 + NUC ± Peg-IFN（该组合已在2022年欧肝会更新数据）；

RG6346（Dicerna公司研发RNAi，该公司目前已被诺和诺德公司收购）+ PEG-IFN + NA、RG6346 + RO7020531 + NA。目前，主流观点认为，一些新型正在开发的直接作用抗病毒药物，如siRNA、CAMs和ASO等单独使用可能还无法导致功能性治愈，因此，将其联合核苷类或新型免疫药物的二联或三联组合疗法，有可能导致功能性治愈HBV。

在试验设计过程中，增加一种新型免疫疗法来诱导免疫反应，应当是有必要的。单独使用RNA抑制剂，还无法直接去除HBV cccDNA，也可能导致此后乙肝表面抗原水平再度升高。新型DAAs+新型免疫疗法+核苷类的类似组合，有望获得更理想的功能性治愈方案。

开发以上这些乙肝候选药物及组合疗法，目标都是希望功能性治愈HBV。乙肝病毒持续感染的根源是cccDNA，乙肝病毒基因组在肝细胞核中以cccDNA的形式存在，一些能够间接影响cccDNA的候选药物，如HBV衣壳组装调节剂以往也有详细介绍。

当前，多数新开发的化合物都是靶向HBV肝内复制周期其他步骤，这些化合物中，许多还是以抑制乙肝表面抗原产生为目的来实现既定目标，都正在临床前或临床试验中评价研究药物的有效性与安全性。