本文来源：中华内科杂志, 2024,63(4) : 321-327. 本文作者：唐菲菲 黄晓军 近十年来，血液疾病的治疗取得长足进步，新型药物、免疫治疗、基因治疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等使得不论是恶性血液病还是非恶性血液病的疗效都得到极大的提高。本文就近十年主要进展及热点问题论述如下。 一、近十年血液疾病主要进展 （一）造血干细胞移植 在靶向治疗时代，造血干细胞移植（HSCT），包括allo-HSCT和自体造血干细胞移植（auto-HSCT），仍然是化疗敏感和免疫治疗敏感的恶性肿瘤和非肿瘤血液病患者一个重要的治愈手段。人类白细胞抗原（HLA）单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）的广泛应用使超过95%的患者能找到合适供者，为无HLA相合供者的患者带来福音，基本实现“人人有移植供者”。随着haplo-HSCT包括适应证、预处理方案、供者选择、移植相关合并症处理等多方面的进展，近年来采用haplo-HSCT的“北京方案”治疗急性白血病、骨髓增生异常综合征、重型再生障碍性贫血（SAA）等血液病的疗效已与HLA相合同胞移植相同。 2008至2020年间，169个移植中心向中国血液和骨髓移植登记组（CBMTRG）报告了72 329例HSCT：56 661例（78.3%）患者接受了allo-HSCT，包括haplo-HSCT 29 860例（52.7%）、HLA匹配的兄弟姐妹供体（MSD）移植16 318例（28.8%）或无关供体（MUD）移植7 876例（13.9%）和脐血移植2 607例（4.6%）；15 659例（21.6%）患者接受了auto-HSCT，移植患者中年龄≥60岁者占2.9%。CBMTRG报告显示了以下趋势：（1）“北京方案”和其他移植技术在中国的广泛应用促进了allo-HSCT的快速发展，2020年allo-HSCT数量为10 042例，而2008年为1 062例，增长率超过800%；（2）自2013年以来，haplo-HSCT一直被列为中国最常见的allo-HSCT类型，其比例高于欧洲和美国；（3）非恶性血液病移植比例增加，例如SAA，与美国和欧洲相比，haplo-HSCT已成为中国治疗SAA的一线治疗。来自CBMTRG数据显示中国SAA的haplo-HSCT在整个allo-HSCT中的比例每年都在快速增长，从2008年的32.1%增长到2019年的51.0%。北京大学人民医院血液科团队比较了一线haplo-HSCT与一线免疫抑制疗法治疗成人和儿童SAA的结果：成人及儿童免疫抑制疗法组和haplo-HSCT组8年总生存（OS）率相当（75.6%比83.7%；73.4%比89.3%），但无事件生存（EFS）率在免疫抑制疗法组均显著低于haplo-HSCT组（38.5%比83.7%；52.6%比89.3%）。 （二）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）/嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法 近年来，细胞治疗显现出巨大的研究潜力和临床价值。CAR-T疗法作为血液肿瘤领域一项具有划时代意义的突破性技术，是目前治疗肿瘤最新、最有前景的方法之一。针对不同肿瘤抗原的CAR-T细胞疗法在多种类型血液恶性肿瘤中证明了疗效，尤其是急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤（LBCL）、多发性骨髓瘤（MM）等。2017年是癌症研究史上的一个里程碑，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准全球两款商业化CAR-T细胞产品：tisagenlecleucel，用于治疗儿童及年轻成人（年龄≤25岁）复发或难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），完全缓解（CR）率达85%，1年OS率及无病生存率达72%及51%；axicabtagene cilloucel，治疗既往接受二线或多线系统治疗的R/R LBCL成人患者，反应率为79.2%。涉及CAR-T细胞治疗的临床试验在全球范围内迅速增加。目前，我国和美国的CAR-T临床试验占据了全球90%以上，我国有将近上千个CAR-T临床试验在进行中，研究数量已经赶超美国，已成为注册CAR-T试验数量最多的国家。截至2021年11月15日，中国已注册了714项CAR-T细胞治疗临床研究，其中510项临床试验在http：//ClinicalTrials.gov上注册，204项在中国临床试验注册中心注册。纳基奥仑赛注射液是首款具有中国完全自主知识产权CD19 CAR-T细胞治疗产品，也是首款中国白血病治疗领域CAR-T细胞治疗产品，于2023年11月8日被中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市，用于治疗成人R/R B-ALL，总体缓解率（ORR）达82.1%，中位随访9.3个月时，中位缓解持续时间（DOR）未达到；在3个月时仍处于缓解的患者中，预计有80%患者在1年时仍持续缓解；3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）发生率为10.3%；3级及以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为7.7%。 CAR-NK细胞是具潜力的新一代CAR细胞治疗产品。异体CAR-NK即使在低HLA相合度（1/6）条件下也未观察到移植物抗宿主病（GVHD），通用型、现货、获取方便，CRS和ICANS发生率低。2020年一项靶向CD19 CAR-NK治疗B系肿瘤的临床研究显示CR率达64%，且无GVHD、CRS和ICANS，首次确定CAR-NK临床应用的有效性和安全性。在目前注册的CAR-NK临床试验中，针对B系肿瘤的占绝大多数，也涉及MM、T系肿瘤领域。 （三）基因治疗 1.血友病：近年来血友病治疗发展迅速，凝血因子替代治疗已经不再是唯一有效的治疗方法，基因治疗也取得令人振奋的进展。由于凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因片段较凝血因子Ⅷ（FⅧ）小，技术上更容易实现，故基因治疗血友病B起步更早。2022年11月，美国FDA宣布批准首款治疗血友病B成人患者的基因疗法etranacogene dezaparvovec上市，94%受试者在治疗后可不再进行终生凝血因子注射。中国医学科学院血液病医院张磊、杨仁池团队于2022年5月在The Lancet Haematology上发表了中国首个肝脏靶向腺相关病毒（AAV）为载体的血友病B基因治疗研究成果，输注24 h内即可获得疗效，患者体内载体衍生FⅨ活性水平在1周时达到（57.12±20.18）IU/dl，在长期随访中，10例患者中仅1例因陈旧性血肿加重接受过替代治疗，其他患者均无任何过度出血，也无需再输注凝血因子。 2.地中海贫血：2024年1月17日，美国FDA批准首款基于CRISPR技术的开创性基因编辑疗法exagamglogene autotemcel用于治疗12岁及以上输血依赖性β-地中海贫血。BCL11A是一种转录因子，可抑制红系细胞中的γ-珠蛋白和胎儿血红蛋白表达。因此，靶向抑制BCL11A可以重新激活γ-珠蛋白表达，从而治疗β-地中海贫血。exagamglogene autotemcel用以治疗β-地中海贫血患者全球临床试验此前公布的数据显示，已有44例β-地中海贫血患者接受了此疗法，其中有42例在1.2~37.2个月的随访时间里不再需要输血，其他2例的输血频率分别降低75%和89%。基于CRISPR基因编辑技术的基因疗法取得了惊人的进展，地中海贫血的治疗进入了一个里程碑意义的时代。 （四）靶向药物 1.急性髓系白血病（AML）：（1）BCL-2抑制剂：维奈克拉是一种选择性的BCL-2抑制。Viale-A研究显示初治不适合接受强诱导化疗的AML患者，维奈克拉联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药相比，复合缓解率为66.4%比28.3%，中位OS为14.7个月比9.6个月。2018年11月美国FDA加急批准了维奈克拉与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合应用于>75岁的老年初治AML患者或不适合强化疗患者。 （2）FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂：索拉菲尼是第一代FLT3抑制剂，是一种多靶点Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂。多中心安慰剂对照的Ⅱ期SORAML临床试验共纳入267例新诊断的年轻AML患者（18~60岁），不论是否有FLT3突变，索拉菲尼序贯一线方案诱导或巩固治疗可显著提升无复发生存和EFS，但未改善OS。Ravandi等报道索拉菲尼联合阿扎胞苷治疗43例AML患者（FLT3-ITD突变40例）ORR为46%，CR率为16%，CR伴不完全血液学恢复（CRi）率为27%，部分缓解率为3%。索拉菲尼在移植后维持治疗方面显示了巨大的潜力。Xuan等报道allo-HSCT后用索拉菲尼作为维持治疗与对照组相比，2年累积复发率分别为11.9%和31.6%，2年OS率分别为82.1%和68.0%；2年无白血病生存率分别为78.9%和56.6%。吉瑞替尼是新型二代Ⅰ型FLT3抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-TKD都有效。2018年吉瑞替尼被美国FDA获批治疗R/R FLT3突变AML。ADMIRAL研究结果显示：对于FLT3突变R/R AML，吉瑞替尼单药与挽救性化疗比，复合缓解率为54.3%比21.8%，中位OS为9.3个月比5.6个月。另外一种FLT3抑制剂奎扎替尼的QuANTUM-First研究结果显示：奎扎替尼联合标准化疗较单纯标准化疗治疗初诊FLT3-ITD突变AML，中位缓解持续时间为38.6个月比12.4个月，中位OS为31.9个月比15.1个月。 （3）异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂：艾伏尼布为IDH1抑制剂，于2018年被FDA获批用于：新诊断IDH1突变AML年龄≥75岁或不适合强化疗；R/R IDH1突变AML。AGILE研究显示艾伏尼布联合阿扎胞苷与单药阿扎胞苷一线治疗不可耐受强化疗IDH1突变的新诊断AML患者相比，CR率为47.2%比14.9%，中位OS为24个月比7.9个月。恩西地平是一种口服靶向IDH2突变选择性抑制剂，也是首个IDH突变抑制剂，于2017年8月被美国FDA批准用于治疗R/R IDH2突变AML，与对照组相比，恩西地平显著改善EFS（中位4.9个月比2.6个月）和总体反应率（40.5%比9.9%）。 2.急性淋巴细胞白血病：第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼联合化疗的CR率可达91%~98%，5年OS率达50%左右。第二代TKI达沙替尼联合化疗后疗效较伊马替尼有提升，完全分子反应率（CMR）为61%，2年OS率为64%。韩国一个多中心Ⅱ期临床试验显示尼洛替尼联合VDP方案（长春新碱、柔红霉素、泼尼松）化疗的CR率为91%，治疗3个月CMR率为77%，2年无复发生存率和OS率均为72%。三代TKI在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者中展现出显著疗效。2022年美国血液学会报道普纳替尼联合Hyper-CVAD一线治疗Ph+ALL可获得长期深度缓解和生存，5年OS率为75%。PONALFIL研究显示，普纳替尼联合强化疗治疗初诊Ph+ALL患者，3年OS率为96%，3年EFS率为70%。奥雷巴替尼在伴T315I突变或复发Ph+ALL中初步展现出良好的安全性和有效性，ORR为70%，微小残留病（MRD）阴性率为71.4%。 3.慢性髓系白血病（CML）：伊马替尼作为一线药物治疗新诊断CML慢性期患者，10年生存率可达80%~90%。第二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼）可使CML慢性期患者获得更快、更深的细胞遗传学及分子学反应，也为一代药物伊马替尼耐药和/或不耐受患者提供了更多选择。我国自主研发的第二代TKI氟马替尼于2019年11月正式上市，并被用于CML一线治疗，氟马替尼用药6个月时主要分子学反应（MMR）率显著高于伊马替尼（33.7%比18.3%），12个月时MMR为52.6%比39.6%；用药3个月时氟马替尼早期分子应答率显著高于接受伊马替尼（82.1%比53.3%）。第三代TKI在CML中展现显著疗效。普纳替尼对高度耐药的CML患者显示出持久的疗效和可控的安全性，但因严重的心血管不良事件一直未进入中国市场。奥雷巴替尼作为中国首个获批上市的第三代BCR/ABL抑制剂，在TKI耐药的CML-慢性期（CP）、CML-加速期（AP）以及T315I突变的CML患者中均有显著疗效，CML-CP患者中3年主要细胞遗传学反应（MCyR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）、MMR、分子学反应4（MR4.0）和分子学反应4.5（MR4.5）分别为79.0%、69.0%、56.0%、44.0%和39.0%；最高反应率出现在具有单一T315I突变的患者；CML-AP患者中3年MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5分别为47.4%、47.4%、44.7%、39.3%和32.1%。asciminib是首个特异性靶向STEMP的BCR- ABL1抑制剂，除克服T315I突变外，也能克服普纳替尼耐药的突变，目前已被批准用于治疗既往接受过≥2种TKI治疗的CML-CP以及T315I突变的CML-CP患者。 （五）抗体治疗 1. B-ALL：2010年以后，免疫治疗药物尤其是抗体治疗开始兴起，减少化疗相关毒性并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，从而改变血液病的治疗格局。尤其是B-ALL从传统化疗进入免疫治疗时代，包括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体CD19/CD3双抗（blinatumomab，贝林妥欧单抗）、抗CD47单克隆抗体（magrolimab）等。贝林妥欧单抗在2014年12月获美国FDA加速批准上市，用于CD19+成人/儿童R/R B细胞前体性（BCP）-ALL，及第一次缓解期或第二次缓解期患者中MRD≥0.1%。TOWER研究显示贝林妥欧单抗组和标准化疗组治疗R/R B-ALL，CR率为34%比16%，其中MRD阴性率更高（76%比48%），OS为7.7个月比4.0个月。奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin，Ino）是全球首个获批用于治疗R/R B-ALL的ADC药物。INO-VATE研究显示Ino单药与标准化疗治疗R/R B-ALL，CR/CRi率为80.7%比29.4%，中位无进展生存（PFS）期为5.0个月比1.8个月。 2.淋巴瘤：近年来，淋巴瘤领域治疗药物“百花齐放”，单克隆抗体、小分子靶向药物（如PI3K抑制剂、BTK抑制剂、核输出蛋白抑制剂、BCL-2抑制剂等）、程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡分子配体-1（PD-L1）抑制剂、抗体药物偶联物（如Pola）、双特异性抗体和细胞治疗（CAR-T和CAR-NK）等各有千秋，淋巴瘤患者的生存已经得到显著改善。ECHELON-1研究经过5年长期随访，确立了靶向CD30的ADC药物维布妥昔单抗（BV）联合化疗在未经治疗的晚期霍奇金淋巴瘤患者中的一线治疗地位，BV-AVD方案（多柔比星、长春碱、达卡巴嗪）组和ABVD方案（多柔比星、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪）组的5年PFS率为82.2%和75.3%。治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的靶向CD79b的ADC药物（Pola），20年首次超越R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）一线DLBCL治疗新标准，Pola-R-CHP方案一线治疗显著优于R-CHOP方案，2年PFS为76.7%比70.2%。 3. MM：新一代蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙佐米），免疫调节剂（来那度胺、帕马度胺），单克隆抗体（CD38单抗——达雷妥尤单抗），双特异性抗体（BCMA/CD3），核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等是目前治疗MM的主要方案。一线RVd方案（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）诱导治疗新诊断MM（NDMM）的ORR达97.1%，中位PFS达65个月，OS达126.6个月。无论是适合移植还是不适合移植的NDMM患者，RVd方案已成为诱导治疗的首选推荐。GRIFFIN研究比较了达雷妥尤单抗-VRd与VRd用于适合移植NDMM患者的Ⅱ期研究，达雷妥尤单抗-VRd显示出深度且持久的疗效（严格意义的完全缓解率：62.6%比45.4%；MRD阴性率：51%比20.4%），达雷妥尤单抗-VRd组存在显著改善PFS的趋势。 二、热点问题 （一）是否可以实现无化疗治疗 急性早幼粒细胞白血病（APL）通过全反式维甲酸（ATRA）加砷剂的无化疗方案已成为一种可治愈的疾病，可使94%~100%的患者获得CR，超过95%的患者获得长期生存。2018年中国APL指南同时将口服砷剂（复方黄黛片）加ATRA和静脉亚砷酸加ATRA作为低危APL一线治疗。 随着新药的获批上市，Chemo-free即无化疗方案也已逐渐成为淋巴瘤的研究热点，尤其是在滤泡淋巴瘤（FL）中的愿景已经初步实现。RELEVANCE研究显示在既往未经治疗的FL患者中随机接受无化疗的利妥昔单抗+来那度胺组（R2方案）和利妥昔单抗+化疗组，ORR为84%比89%，CR率为59%比67%，3年PFS率为77%比78%，3年OS率为94%比94%。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐R2方案作为FL一线及后线治疗首选方案。WINDOW2研究显示伊布替尼+利妥息单抗（IR）±维奈克拉（IRV方案）一线治疗低危套细胞淋巴瘤（MCL）患者，无化疗诱导实现高缓解率，3年PFS和OS率均为86%。但是，chemo-free方案在DLBCL、MCL等淋巴瘤中缺乏长期数据，值得进一步探索。 （二）免疫治疗可否取代移植 近年来，免疫治疗的出现改变了血液疾病尤其是急性白血病的治疗格局，在一些情况下，移植的地位受到了挑战。 （1）对于成人新诊断MRD阴性的B-ALL第1次完全缓解，中国专家建议行allo-HSCT，而欧洲和美国专家不建议行allo-HSCT。免疫治疗包括贝林妥欧单抗和Ino等用于CR后的MRD清除，进一步提高缓解深度，显著延长患者生存。BLAST研究显示贝林妥欧单抗治疗MRD阳性B-ALL，78%达MRD阴性，但长期随访结果显示达MRD阴性后，未桥接allo-HSCT复发率高达72.2%，桥接allo-HSCT复发率为23%。因此，贝林妥欧单抗仍是桥接移植的手段，而不能替代移植。 （2）对于R/R B-ALL，CAR-T治疗后达CR且MRD阴性，关于后续是否桥接allo-HSCT，欧美数据并没有观察到患者从allo-HSCT获益，中国数据显示后续桥接allo-HSCT结果明显优于未行allo-HSCT，1年无白血病生存率为76.9%比11.6%，1年OS率为79.1%比32.0%。 （3）免疫治疗联合TKI开启新诊断Ph+B-ALL无化疗时代。GIMEMA D-ALBA研究显示达沙替尼诱导联合贝林妥欧单抗巩固，一线治疗成人新诊断Ph+ALL患者，贝林妥欧单抗第5个周期后CMR达55%，4年OS率及无病生存率为78%与75%。但缺乏大样本的长期数据进一步证实是否能真正实现无化疗而不需要allo-HSCT。 总体而言，allo-HSCT仍是治愈疾病的主要手段，而免疫治疗则能够提升患者的CR率，是成功桥接移植的重要方法。因此，目前移植仍是基石，短期内免疫治疗不可能取代移植，可以更好地把两者结合起来，进一步提高血液疾病的疗效。 综上所述，血液疾病已经进入了精准诊断、精准治疗时代，各种治疗方式的进步、新型药物和治疗方式的出现使得血液病患者治疗得到了显著改善。 本文编辑：赵景辉