在2022年欧洲肝脏国际大会上（EASL2022），研究人员介绍了一项研究进展，即异源初免-增强免疫疗法规避（“绕过了”）耐受性，并诱导产生广泛中和抗体，防止乙肝合并丁肝感染和丁肝重复感染。

乙肝异源初免-增强免疫疗法，可绕过耐受性，诱导广泛的中和抗体

研究人员认为，慢性乙肝病毒和丁肝病毒（HBV/HDV）感染，是导致严重肝病和癌症的主要原因，通常需要终身治疗。慢性HBV感染的一个特点是，严重的T细胞功能障碍/对病毒蛋白的耐受性，因此，打破这种耐受性的策略可能有助于实现功能性治愈。

丁肝病毒抗原充当着一种异源抗原，并支持HBV特异性免疫激活，从而增强抗HBV抗体和T细胞反应。因此，正在研究将其纳入免疫疗法以增强中和抗体和T细胞对HBV preS1 的反应。

在大肠杆菌中表达含有 HBV preS1 和 HDAg 序列的质粒DNA和融合蛋白。在兔子、野生型和 HBsAg 转基因小鼠模型中，评估了在DNA初免蛋白增强免疫后针对 preS1 和 HDAg 的抗体和T细胞反应。在重新填充人肝细胞的 uPA-Scid 小鼠体内评估了对 HBV/HDV合并感染和HDV重复感染的保护作用。

核心结论：与单独使用DNA或蛋白质重复免疫相比，DNA初免蛋白增强免疫在小鼠和兔子中，产生了更强的抗 preS1 和抗 HDAg 抗体和T细胞反应（可见上图）。在HBV基因型A-H之间，免疫产生的抗体滴度相似。诱导的抗体在体外也对HBV和HDV具有广泛的中和活性。

野生型和 HBsAg 转基因 C57BL/6 小鼠的免疫产生了等效的抗体滴度，支持 HDAg 在规避T细胞对HBV耐受中的作用。与来自接受未免疫小鼠血清对照组的 0/4 相比，来自免疫野生型小鼠的抗血清被动转移可导致 3/3 具有人源化肝脏小鼠受免 HBV/HDV 合并感染。

与接受来自未免疫小鼠血清对照组的 0/4 相比，来自免疫野生型小鼠的抗血清的被动转移可使 3/3 具有人源化肝脏小鼠在 8 周前感染过HBV，从而防止了HDV重复感染。

综上所述，研究人员给出结论是：这种新型的初免-增强免疫疗法“绕过了”免疫耐受，诱导内源性产生高水平的广泛中和 preS1 抗体和T细胞来对抗 preS1 和 HDAg。研究人员介绍，该试验结果值得进一步研究，作为一种针对治疗单一HBV感染和 HBV/HDV合并感染的方法。

小番健康结语：本研究重在说明，乙肝病毒慢性化的的一个重要标志是严重的T细胞功能障碍以及病毒蛋白耐受，所以，设计打破这种耐受的潜在方法，可能有助实现功能性治愈。研究结果如题，这种异源初免-增强免疫疗法可以规避耐受性并诱导广泛的中和抗体，防止乙肝/丁肝合并感染和丁肝重复感染。