聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是武汉大学中南医院杨中华教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志（影响因子：42.1）的有关ADT治疗与放疗的序贯方式对非转移性前列腺癌临床结局影响的研究。

尽管在具有不利的中风险或更高风险的局限性前列腺癌中，雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）联合放疗可以提高生存率，但ADT与放疗的最佳序贯方式仍有争议。最近两项研究提示，同步/辅助ADT治疗可能优于新辅助/同步ADT治疗，且RTOG 9413研究还表明放疗照射野大小与ADT序贯顺序对预后的影响之间存在显著的相互作用。基于这两项研究，研究者假设在接受短期ADT（short-term ADT，STADT，4-6个月）治疗的患者中，与新辅助/同步ADT治疗相比，同步/辅助ADT治疗可以改善患者无转移生存期（metastasis-free survival，MFS），且这种改善与放疗照射野大小有关。为了评估这一假设，研究者利用前列腺癌随机试验荟萃分析（Meta-Analysis of Randomized trials in Cancer of the Prostate，MARCAP）联盟的个体患者数据（individual patient data，IPD）进行了汇总分析[1]。

从MARCAP中获取了12项随机试验的IPD数据，包括接受放疗联合新辅助/同步STADT或联合同步/辅助STADT治疗的局限性前列腺癌患者。新辅助/同步ADT定义为在放疗前≥2个月开始并在整个放疗疗程中持续使用ADT（促黄体生成素释放激素激动剂/拮抗剂，含或不含雄激素受体抑制剂）；同步/辅助ADT定义为在放疗开始时启动ADT，并在放疗结束后辅助给药≥2个月。

主要终点是MFS，定义为从随机分配到任何原因的转移或死亡的时间。次要终点包括总生存期（overall survival，OS），生化复发（biochemical recurrence，BCR）、远处转移（distant metastasis，DM）、前列腺癌特异性死亡（prostate cancer-specific mortality，PCSM）以及其他原因死亡（other-cause mortality，OCM）的累积发生率。

使用Kaplan-Meier方法和累积发生率函数估计未调整的终点发生率。根据年龄、初始前列腺特异性抗原（initial prostate-specific antigen，iPSA）水平、Gleason评分、T分期、放疗剂量和试验中期登记年份得出的倾向评分进行逆概率加权（inverse probability of treatment weighting，IPTW）分析，以有效地平衡协变量分布。采用IPTW Cox比例风险模型评估MFS和OS，IPTW Fine-Gray竞争风险回归模型评估BCR、DM、PCSM和OCM。

若放疗照射野大小与ADT顺序对MFS的影响之间的相互作用具有统计学意义，则对仅进行前列腺放疗（prostate-only radiotherapy，PORT）和进行全骨盆放疗（whole-pelvis radiotherapy，WPRT）的患者分别进行独立分析，使用IPTW校正的模型来评估PORT和WPRT队列的限制平均时间损失（restricted mean time lost，RMTL）。此外，研究还进行了其他预先指定的分层分析，包括美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）风险组与ADT顺序对MFS的影响之间的相互作用分析，以及基于ADT顺序和放疗照射野大小分层的四个亚组对MFS影响的直接比较。

研究共获取了12项随机试验中7409例患者的IPD数据，其中6325例患者接受新辅助/同步ADT治疗，1084例接受同步/辅助ADT治疗。总体患者的中位随访时间为10.2年（四分位数间距[interquartile range，IQR]，7.2-14.9年），新辅助/同步ADT组的中位随访时间为10.3年（IQR，7.3-16.0年），同步/辅助ADT组为9.9年（IQR，6.5-13.1年）。总体患者的中位年龄为70岁（IQR，65-74岁），77%的患者病理分期为cT1/T2，86%的患者Gleason评分≤7分，中位iPSA水平为11 ng/mL（IQR，7.4-18 ng/mL）。

与新辅助/同步ADT组相比，同步/辅助ADT组cT3/T4的患者比例更高（34% vs 20%），患者的iPSA水平更高（中位数为13 vs 11 ng/mL，P<0.001），NCCN高危比例更高（49% vs 36%，P<0.001），接受高剂量放疗的比例更高（47% vs 38%，P<0.001）以及WPRT比例更高（57% vs 38%，P<0.001）。

● 整体队列结果：

未调整的BCR、DM、PCSM、OCM、MFS和OS的Kaplan-Meier和累积发生率曲线如图1所示，在整个队列中，与新辅助/同步ADT组相比，同步/辅助ADT治疗与显著改善MFS相关（10年累积发生率估计值：64.9% vs 61.4%；风险比[hazard rate，HR] 0.83，95%置信区间[confidence internal，CI] 0.74-0.93，P=0.0015)，同时与改善BCR（27.5% vs 33.7%；HR 0.77，95%CI 0.68-0.87，P<0.0001）、PCSM（6.5% vs 7.7%；HR 0.76，95%CI 0.59-0.99，P=0.04）及OS（68.8% vs 64.7%；HR 0.79，95%CI 0.70-0.89，P=0.0001）之间也存在显著相关性。两组的DM无显著差异（12.0% vs 10.2%；HR 1.15，95%CI 0.95-1.39，P=0.14)。

图1 整个队列中未调整的不同临床结局的Kaplan-Meier和累积发病率曲线（同步/辅助ADT vs 新辅助/同步ADT）：（A）MFS；（B）BCR；（C）DM；（D）PCSM；（E）OCM；（F）OS

● PORT与WPRT队列独立分析结果：

在经IPTW校正后，ADT序贯顺序对上述所有终点（除OS外）的影响与放疗照射野大小之间存在显著的相互作用（P交互作用<0.02)。因此，研究者对PORT和WPRT队列进行了独立分析，图2为多变量分析的森林图，用于评估PORT和WPRT队列中不同ADT序贯顺序对肿瘤学终点的影响。

图2 同步/辅助与新辅助/同步ADT顺序与肿瘤学结果相关性的森林图（PORT vs WPRT）

在PORT队列（图3）中，与新辅助/同步ADT组相比，同步/辅助ADT组的MFS显著改善，截至10年为止，MFS的RMTL改善了4.0个月（95%CI 1.2-6.7），10年累积发生率风险获益8.0%（95%CI 3.5-12.5），HR为0.65（95%CI 0.54-0.79，P<0.0001）。同样，同步/辅助ADT组中BCR（10年期RMTL获益10.8个月，风险获益14.4%，HR 0.46，95%CI 0.35-0.59，P<0.0001）、DM（10年期RMTL获益2.3个月，风险获益3.6%，HR 0.52，95%CI 0.33-0.82，P=0.0046）、PCSM（10年期RMTL获益1.6个月，风险获益4.5%，HR 0.3，95%CI 0.16-0.54，P<0.0001）以及OS（10年期RMTL获益2.5个月，风险获益6.2%，HR 0.69，95%CI 0.57-0.83，P<0.0001）也得到了显著改善。两个ADT顺序组之间没有观察到OCM差异（HR 0.86，95%Cl 0.7-1.05，P=0.14)。

图3 PORT队列中经IPTW校正的不同临床结局的Kaplan-Meier和累积发病率曲线（同步/辅助ADT vs 新辅助/同步ADT）：（A）MFS；（B）BCR；（C）DM；（D）PCSM；（E）OCM；（F）OS

在WPRT队列（图4）中，两个ADT顺序组中MFS（HR 0.94，95%CI 0.79-1.12，P=0.48）、BCR（HR 0.86，95%CI 0.73-1.03，P=0.1）及PCSM（HR 1.09，95%CI 0.77-1.55，P=0.62）无显著差异。与新辅助/同步ADT组相比，同步/辅助ADT组的OCM（HR 0.59，95%CI 0.47-0.73，P<0.0001）与OS（HR 0.82，95%CI 0.68-0.99，P=0.04）显著改善。然而，同步/辅助ADT组的DM累积发生率显著增加（10年期RMTL下降5.5个月，发生率增加7.9%，HR 1.57，95%CI 1.2-2.05，P=0.0009)。

图4 WPRT队列中经IPTW校正的不同临床结局的Kaplan-Meier和累积发病率曲线（同步/辅助ADT vs 新辅助/同步ADT）：（A）MFS；（B）BCR；（C）DM；（D）PCSM；（E）OCM；（F）OS

● 其他预定亚组分析结果：

通过基于IPTW的相互作用检验来评估ADT顺序的疗效是否受到NCCN风险分组的影响，结果发现两者在MFS方面存在显著的相互作用（P交互作用=0.0003）。此外，在BCR（P交互作用=0.034）和OS（P交互作用=0.0099）方面也存在显著的相互作用，而在DM（P交互作用=0.13）、PCSM（P交互作用=0.065）以及OCM（P交互作用=0.37）中没有观察到显著的相互作用。然而，将人群划分为不同NCCN风险亚组后，没有足够的统计效力来确定ADT顺序在不同风险亚组中的效果。因此，这些相互作用的方向无法确定。

基于ADT顺序和放疗照射野大小分层的四个亚组的直接比较结果显示，在IPTW校正后，同步/辅助ADT+PORT组（对照）的MFS获益最为显著，优于新辅助/同步ADT+PORT组（HR 1.60，95%CI 1.33-1.92，P<0.0001）、新辅助/同步ADT+WPRT组（HR 1.96，95%CI 1.60-2.40，P<0.0001）以及同步/辅助ADT+WPRT组（HR 1.95，95%CI 1.51-2.51，P<0.0001）。

上述研究结果显示，ADT与放疗的序贯顺序对非转移性前列腺癌的临床结局有显著影响，且该影响与放疗照射野大小有显著相互作用。当STADT与PORT联合使用时，同步/辅助ADT与OS、MFS等多个肿瘤学结局改善有关，建议将其作为标准治疗方案。而考虑到DM的获益，新辅助/同步ADT可能是接受WPRT治疗患者的首选。

前列腺癌对放疗和内分泌治疗较为敏感，多项临床研究证实，对中、高危局限性前列腺癌患者及局部进展性前列腺癌患者，放疗联合ADT可以为患者带来生存获益。然而，ADT与放疗的序贯顺序可能影响总体疗效。既往研究结果显示，辅助ADT在BCR、MFS、DM、无进展生存期（progression-free survival，PFS）等方面的改善更为显著，且延长辅助ADT治疗时间也可带来MFS及OS获益。本研究再次证实了上述观点，并进一步提示，ADT与放疗的序贯顺序会影响非转移性前列腺癌的临床结局，且该影响与放疗照射野大小显著相关。据此，研究者建议根据不同的目标人群及放疗方案，可以选择不同的ADT联合方案以改善患者预后，也为我们的临床实践提供参考。

上述研究表明，ADT在前列腺癌的治疗中的作用不容忽视，选择合适的ADT药物和治疗策略对改善前列腺癌患者预后至关重要。作为前列腺癌临床实践中最常用的ADT药物之一，曲普瑞林的疗效和安全性得到了临床医生的一致认可。Triptocare是一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂、III期研究，共纳入了322例局部晚期或者转移性的前列腺癌患者，接受了曲普瑞林6月剂型的治疗，主要终点是根据不同疾病特征对治疗6个月后尿前列腺癌抗原-3（prostate cancer antigen-3，PCA3）的变化进行评估。结果显示，在基线时12.1%的患者PCA3评分不可评估（PSA信使核糖核酸[messenger ribonucleic acid，mRNA] <7500 拷贝/mL），经曲普瑞林6月剂型治疗1、3和6个月后，PCA3评分不可评估（PSA mRNA <7500 拷贝/mL）的患者比例可达33.9%、68.7%和77.9%[2]。基线时Gleason评分是唯一与治疗6个月时PCA3评分不可评估（PSA mRNA <7500 拷贝/mL）具有相关性的因素（P=0.017），基线时Gleason评分≥8的患者治疗6个月时PCA3评分不可评估（PSA mRNA <7500 拷贝/mL）的风险较基线时Gleason评分<6个患者高1.824倍[2]。

此外，在基线时患者的中位PSA水平是45.5 ng/mL，中位睾酮水平是329 ng/dL，经过曲普瑞林6月剂型治疗1个月、3个月和6个月以后，中位的PSA水平分别可以降低到8.3、1.8和1.2 ng/mL，中位睾酮水平可以降低至15、10和12 ng/dL[2]。此外，曲普瑞林6月剂型的出现也为临床医生和患者提供了更为便捷的治疗选择。欧洲一项对402例接受促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗的前列腺癌患者调查结果显示，因为6月剂型可以进一步减少注射次数，改善治疗结果和生活质量，大多数患者（60%）更青睐GnRH-a 6月剂型，这样也更有利于提高患者治疗、随访的依从性[3]。

随着前列腺癌患者的生存不断延长，患者对疗效和生存质量的双重需求为前列腺癌的治疗和长期管理带来了新的挑战。GnRH-a长效制剂以其在提升诊疗便利性、改善患者依从性和生活质量等方面的优势日益获得了临床医生和患者的青睐。曲普瑞林6月剂型的上市丰富了中国前列腺癌患者的治疗选择，助力前列腺癌长程管理。

专家简介

杨中华 教授

武汉大学中南医院

武汉大学中南医院泌尿外科副主任，主任医师，外科学博士，硕士生导师

美国马里兰大学医学院Greanebaum肿瘤中心访问学者

Journal of Clinical Oncology Urology中文版副主编

中华医学会泌尿外科学分会第十一届委员会青年委员会委员

中华医学会泌尿外科分会第十一届委员会青年委员会肿瘤学组委员

中国医师协会泌尿外科医师分会前列腺癌协作组秘书

湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会第三届委员

湖北省临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤专家委员会常务委员

湖北省医师协会泌尿外科医师分会第二届委员会委员

武汉市医学会泌尿外科学分会第六届委员会委员

武汉市医学会机器人与腔镜外科分会第一届泌尿外科学组委员

武汉生物医学工程学会泌尿生殖肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员

主持各类基金项目共8项，其中国家自然科学基金、教育部博士点基金、湖北省自然科学基金各1项；获国家技术发明二等奖及湖北省科学技术进步一等奖各1项；以第一/通讯作者发表SCI论文15篇

参考文献

1. Ma TM, et al. J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):881-892.

2. Martínez-Piñeiro L, et al. BJU Int. 2014, 114(4): 608-16.

3. Montorsi F, Tomlinson P. Eur Urol. 2015 Jan;67(1)177-179.

编辑：Rudolf

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