本文来源：中华消化杂志, 2023,43(12) : 848-852. 本文作者：夏景松 蒋熙 邹文斌 廖专 慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是一种由遗传、环境等因素引起的胰腺组织慢性进行性炎症性疾病。炎症可局限于胰腺小叶，也可累及整个胰腺，其病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化。随着疾病进展，腺泡细胞和内分泌细胞遭受破坏，广泛的纤维化累及胰管造成胰管狭窄、胰液潴留和蛋白栓形成，伴随胰管结石、胰腺实质钙化，导致胰管内压增高。CP患者临床表现为反复发作的上腹部疼痛，胰腺外分泌功能不全所致的脂肪泻，以及内分泌功能不全所致的糖尿病等。其中，长期脂肪泻会导致体重减轻及脂溶性维生素和其他微量营养元素吸收不良，糖尿病也会引起相应的并发症。因此，CP的各种治疗方式首要目标均以缓解临床症状、改善生活质量为前提，常需联合内科、外科和营养管理等多学科综合诊治。药物治疗在CP的全病程管理中起到关键作用，随着对CP病程和致病机制了解的深入，多项针对CP治疗的新型药物研究证明了其有效性。现就药物治疗在CP中的应用和研究进展进行综述。 一、CP疼痛的药物治疗 腹部疼痛是CP最常见的临床症状，85%的CP患者可出现腹痛。腹痛的模式主要包括在病程早期发生的间歇性腹痛伴或不伴胰腺炎(A型)，间歇性严重发作、持续性慢性疼痛(B型)，以及无严重发作的慢性持续性疼痛(C型)。CP疼痛发病机制复杂，目前尚未完全明确，可能与胰管高压、胰腺间质高压、氧化应激和神经源性改变等相关。目前，临床上治疗CP疼痛的药物主要为常规镇痛药、抗氧化剂和神经调节剂等。 根据CP患者疼痛的严重程度，遵循世界卫生组织提出的三阶梯治疗原则，由弱到强选择止痛药物镇痛治疗。第一阶梯治疗常用药物为对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药(如阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬)等非阿片类镇痛药，由于CP患者易患消化性溃疡，服用阿司匹林等往往出现消化道不良反应，故轻度CP疼痛首选对乙酰氨基酚；第二阶梯治疗选用弱阿片类镇痛药(如曲马多、可待因)；第三阶梯治疗升级为强阿片类镇痛药(如吗啡、羟考酮和芬太尼)。尽管吗啡被广泛用于CP的疼痛缓解，但相同剂量下曲马多的胃肠道不良反应更少。阿片类药物的给药途径首选口服，若口服无效或无法口服的患者可考虑芬太尼透皮贴剂经皮渗透给药。随着阿片类药物的使用剂量增加，除常见的耐受、成瘾等不良反应外，约6%的患者出现肠麻醉综合征，表现为痛觉过敏、腹痛程度加重。最终仅有约25%的患者从强阿片类镇痛药治疗中获益，因此，临床上对于用其他方式无法缓解的难治性疼痛才予以强阿片类镇痛药。 氧化应激在CP的病理生理学中起重要作用，因此，理论上服用抗氧化剂有助于缓解CP疼痛。在多项临床研究中，抗氧化剂由硒、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素和甲硫氨酸等中的几种共同组成，目前尚无指南明确最佳剂型和剂量。Cai等纳入9项随机对照研究进行meta分析发现，使用单一抗氧化剂未明显缓解CP患者疼痛。Bhardwaj等纳入147例CP患者进行随机对照研究，结果显示抗氧化剂可有效减少CP患者疼痛次数，以及使用镇静剂的次数。然而，Siriwardena等纳入92例CP患者进行随机对照研究显示，抗氧化剂并不能有效减轻疼痛或者改善患者生活质量。为评估抗氧化剂治疗CP疼痛的有效性和潜在不良反应，Ahmed等纳入12项，Talukdar等、Rustagi和Njei、Zhou等各纳入8项临床研究分别进行meta分析，结果均显示抗氧化剂可减轻CP患者疼痛，但仍需大规模临床试验证据明确其治疗效果。各指南对于其治疗CP疼痛的有效性一直存在争议，美国胃肠病学会(American College of Gastroenterology，ACG)指南推荐使用，但欧洲胃肠病学联合会(United European Gastroenterology，UEG)指南不推荐使用。 多项研究显示神经调节剂对治疗CP的慢性内脏和神经性疼痛有效，该类药物包括抗抑郁药(如三环类抗抑郁药、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、氯胺酮等)、抗惊厥药(如加巴喷丁、普瑞巴林等)和抗焦虑药等。31%的CP患者同时患有焦虑症或抑郁症，这些患者可能会受益于抗抑郁药的使用，通过减轻焦虑和缓解抑郁能够间接缓解疼痛。5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂抑制疼痛的中枢敏化，与三环类抗抑郁药相比，前两者的不良反应更少，并能改善内脏疼痛。氯胺酮对调节CP的全身性痛觉过敏方面具有快速缓解作用，为进一步明确其对CP患者的镇痛和抗痛觉过敏作用，相关临床研究正在进行中。Liao等重复给予CP大鼠加巴喷丁，结果显示该药可减少上腹部的机械超敏反应，并产生镇痛作用。抗惊厥药的相关研究推荐使用复合剂型，Sureshkumar等纳入90例CP患者进行一项前瞻性优效性研究，治疗组接受普瑞巴林与抗氧化剂联合用药治疗8周，对照组给予同等剂量安慰剂，结果显示普瑞巴林与抗氧化剂的联合用药显著减轻CP患者的疼痛、非阿片类镇痛药的需求和住院次数。尽管目前尚无抗抑郁药、抗惊厥药的随机对照试验证据直接支持其对CP的镇痛效果，但这些药物已广泛用于CP合并抑郁症的患者。 除上述治疗方案外，生长抑素类似物(如奥曲肽)、白三烯拮抗剂(如孟鲁司特)等也曾被用于治疗CP相关的疼痛，但考虑到其不良反应多、经济成本高，这些药物疗法已被临床放弃。胰酶和安慰剂对缓解CP疼痛疗效差异无统计学意义，在ACG与UEG指南中均不被推荐用于治疗CP疼痛。丝氨酸蛋白酶抑制剂NI-03(甲磺酸卡莫司他)、一氧化氮合成酶抑制剂在治疗CP疼痛方面仍处于研究阶段，有待更多高质量研究进一步验证其效能。由此可见，常规镇痛药、抗氧化剂、神经调节剂等可不同程度地缓解CP患者的疼痛，临床医师需严密监测患者症状和治疗效果，并且定期进行处方检查。 二、胰腺外分泌功能不全的药物治疗 中国医师协会、ACG、UEG的CP指南对于胰腺外分泌功能不全，一致推荐口服胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)。为尽可能模拟餐后胰酶的分泌模式和分泌量，PERT首选于餐中服用的含高活性脂肪酶的肠衣型制剂，每顿正餐至少应给予4～5万脂肪酶单位，辅餐则为一半剂量。常用制剂有胰酶肠溶胶囊、米曲菌胰酶片、复方消化酶等。2014年，D′Haese等在一项多中心观察性研究中纳入294例CP患者，结果显示PERT可减少腹泻等症状，增加体重，改善脂肪吸收。PERT治疗效果不佳时，可增加胰酶的剂量(2倍或3倍)或联用抑酸剂(如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂)。Domínguez-Muñoz等在一项前瞻性研究中纳入21例CP患者，结果显示PERT疗效不佳时与质子泵抑制剂联用可显著改善脂肪消化，甚至可恢复至健康人的脂肪消化水平。胰腺外分泌功能不全时，维生素D吸收下降。一项meta分析显示CP患者骨量减少和骨质疏松症的发生率分别为41.2%和20.9%。中国与UEG的CP治疗指南均推荐补充维生素D，并认为可降低骨折风险。除维生素D外，对于其他脂溶性维生素及微量元素的吸收能力是否下降的相关研究仍较少，仅一项纳入40例的小样本研究指出分别有3%、53%、10%和63%的CP患者发生维生素A、D、E和K缺乏症。由此可见，胰腺外分泌不全的CP患者应在PERT的基础上，合理膳食，适当补充维生素D，以最大程度降低不良事件发生的风险，提高生活质量。 三、胰腺内分泌功能不全的药物治疗 晚期CP患者因胰岛细胞损失可引起3c型糖尿病。目前治疗CP患者内分泌功能不全的药物主要有二甲双胍与胰岛素。Rickels等提出3c型糖尿病的治疗原则与2型糖尿病大致相同，而二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物。二甲双胍疗效不佳或合并严重营养不良时，由于其他口服降糖药物(如促胰岛素分泌药物、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂等)，以及基于肠促胰素的降糖药(如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂等)不良反应显著，中国医师协会、UEG与日本的CP指南一致推荐胰岛素治疗。由于CP内分泌功能不全往往伴有胰高血糖素分泌不足，患者可能发生低血糖并且持续时间较长，因此，建议以接近胰岛素生理分泌模式的频率注射胰岛素。由此可见，二甲双胍与胰岛素对于临床治疗3c型糖尿病有效，但联合多种降糖药是否能够更有效地控制CP患者血糖，其临床效能仍有待后续研究进一步探索。 四、胰腺纤维化的药物治疗 胰腺纤维化是CP的典型病理特征，目前缺乏针对性药物治疗。胰腺星状细胞的激活是胰腺纤维化发生、发展的关键环节，动物研究显示，部分药物通过调控胰腺星状细胞活化，对于胰腺纤维化有一定延缓作用。体外研究显示，间充质干细胞可下调胰腺星状细胞的炎症反应、抑制下游信号分子的激活，以及促进归巢分化为腺泡细胞，进而实现抗纤维化。吡非尼酮与尼达尼布临床上用于特发性肺纤维化治疗，在动物CP模型研究中，吡非尼酮通过减少胰腺星状细胞分泌胶原蛋白、降低细胞因子水平和纤维化标志物表达，尼达尼布通过Janus激酶－信号转导和转录激活因子与细胞外调节蛋白激酶1/2途径抑制胰腺星状细胞的激活和增殖，从而发挥抗胰腺纤维化作用。达沙替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，研究显示其通过酪氨酸激酶/糖原合成酶激酶3β/β－连环蛋白途径对胰腺星状细胞的增殖和活化产生显著抑制作用。多酚类如姜黄素、白藜芦醇、鞣花酸、表没食子儿茶素没食子酸酯，蒽醌类如大黄酸，黄酮类如柚皮素、芹菜素、异甘草素，这些中药单体通过多种机制和途径减轻胰腺炎症并延缓胰腺纤维化，由于中药单体活性成分提取复杂且难以纯化，有待进一步研究。中药复方小柴胡汤可提高维生素D3及维生素D受体表达，抑制CP动物模型的胰腺纤维化。上述药物的应用局限在动物体内或体外细胞研究，仍需进一步研究探明药物靶点机制并通过临床试验进一步验证治疗效果。 五、CP的其他药物疗法 除上述针对CP疼痛、胰腺外分泌功能不全、胰腺内分泌功能不全和胰腺纤维化的药物疗法外，还有通过药物溶解胰腺结石，以及通过胰管内输注乙酸的"胰腺化学切除术"等新型药物疗法治疗CP的报道。 胰管结石阻塞主胰管导致胰管高压，从而引起CP患者疼痛，临床上针对胰管结石多采取体外冲击波碎石联合内镜逆行胰胆管造影，或通过外科手术移除结石。胰管结石的主要成分为碳酸钙，研究已证实柠檬酸、酒石酸、三甲双酮和二甲双酮等药物通过溶解碳酸钙进而溶解胰管结石。Lohse等进行了柠檬酸治疗慢性钙化性胰腺炎的体外实验，通过向十二指肠内输注柠檬酸可有效溶解胰管结石。Güitrón等报告了2例临床病例，27岁和40岁的女性CP患者分别经鼻胰引流管输注柠檬酸72和120 h，影像学检查观察到随着柠檬酸滴注，胰腺钙化明显减少最终完全消失。上述研究证明了柠檬酸溶石方法的可行性。然而，直接输注柠檬酸溶石的手术历时较长，患者痛苦较大，后续并未在临床上广泛应用。两项临床研究显示，口服三甲双酮可有效溶解胰管结石，三甲双酮经肝脏代谢为弱酸性的二甲双酮，有助于使胰管结石数量减少和尺寸减小，从而降低胰腺导管内压。但相关临床研究较少，并且停服药物会导致胰腺结石复发或结石大小增长、数量增多，长期服药可引起畏光、白细胞减少、肝肾功能紊乱等不良反应，因而该疗法并未在临床实现广泛应用。上述溶石药物的临床应用仍需进一步优化，并通过更多临床试验进一步证实其疗效。 "胰腺化学切除术"由Saleh等提出，通过经胰管输注乙酸可有效消融胰腺腺泡细胞，脂肪细胞替代外分泌胰腺，从而缓解慢性炎症和胰腺炎相关疼痛。由于CP的进展往往被认为始于腺泡细胞功能障碍，随后是β细胞功能障碍和胰腺炎症。因此，去除损伤源(炎性外分泌组织)可能有利于延缓β细胞功能障碍，并且最大限度降低未来罹患胰腺导管腺癌的风险。该研究结果显示，正常小鼠、雨蛙素诱导的CP小鼠与非人灵长类动物模型在乙酸治疗前后具备高度相似性，并且保留了胰岛的完整性，可改善葡萄糖耐量并增加胰岛素分泌。但其效果尚未在CP患者中得到验证。此外，化学消融可能会加重胰腺外分泌损伤和随之而来的脂肪泻，消融不充分时残留的腺泡细胞可能会继续发展为CP，增加胰腺癌发生风险，其后续临床应用效能需要进一步研究验证。 综上所述，药物治疗CP是不可或缺的治疗方法，能有效改善CP患者疼痛、胰腺外分泌功能不全和胰腺内分泌不全的问题。体内外研究显示部分药物可有效抗纤维化。同时，通过药物溶解胰管结石，消融损伤的CP腺泡细胞等药物治疗方案，为CP的结石清除和根治带来了新思路。更为简洁、高效的药物疗法是CP治疗的未来重点关注方向，需更多相关基础研究与大规模临床研究进一步推动CP的精准化治疗。 本文编辑：陆祎