科学研究的出发点不同，到达的目的地也是不尽相同，乙肝病毒（HBV）衣壳组装调节剂（CAMs）就属于当前比较热门的新靶点，已经推动许多化合物进入人体临床试验阶段。

乙肝间接或直接靶向cccDNA，简述CAM两大类，以及CRISPR/Cas9机制

乙肝病毒的核心蛋白（HBc）控制着乙肝病毒生命周期中的许多过程，包括衣壳组装、逆转录、病毒粒子分泌，这也是一个科研人员普遍认为可以尝试干预的乙肝病毒生命周期其他步骤。

从推动CAMs进入临床试验以来，它们的作用机制和最终可能实现的目标，已经被许多研究人员验证，即CAMs分子可防止乙肝病毒复制模板共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。CAMs被用于干扰 HBcs 的活性，才可以实现阻止 cccDNA 的产生。

从对cccDNA的影响看，CAMs分子可以通过各种不同机制来影响cccDNA的水平，例如，防止 cccDNA 在新感染肝细胞中产生（主要以抑制核衣壳输入过程的形成）、限制新生成的核衣壳，可防止 cccDNA 池的扩增。这些新机制，对科研人员都比较有吸引力，以发现CAMs化合物，并推向临床开发。

全球的CAMs，大体上已经可以分为两大类，杂芳基二氢嘧啶 (HAP) 、苯基丙烯酰胺 (PPA) 和氨磺酰苯甲酰胺(SBA)。HAP能够误导病毒衣壳的组装，目前把这类归为 CAM-A，A的意思即形成异常的核衣壳，或称这类化合物会导致具有异常结构的空衣壳形成；

另一类是PPA和SBA，目前把这类归为 CAM-N，N就是正常核衣壳的意思，即它们会导致正常的空衣壳组装。SBA类化合物和HAP类化合物已有一些进入临床开发中，并证明可以阻止 cccDNA 的从头合成。

单纯影响cccDNA是不够的，全球科研人员就设想直接去除或抑制cccDNA的新技术，在慢性乙肝研究领域是否具有开发前景，这就要应用到基因编辑技术来沉默cccDNA的表达。目前，应用基因编辑来直接靶向cccDNA，暂时只关注两种化合物，一种是之前提及的2024年IND的候选药物，另一种是碱基编辑器，它们都在临床前。

特异性的破坏cccDNA是靶向cccDNA潜在方法，为了破坏它的稳定性，全球已经尝试过锌指核酸酶 (ZFNs) 、转录激活因子样效应核酸酶 (TALENs) 和成簇的规则间隔短回文重复序列/CRISPR 相关 (CRISPR/Cas) 系统，通过这些工具来编辑基因组。

ZFNs和TALENs，这边都有详细介绍过，CRISPR/Cas9技术在应用于乙肝药物开发有哪些前景呢？首先，CRISPR/Cas9是一种最近几年刚出现的用于编辑基因组的可编程技术，它能够导致特定序列的DNA断裂。在一些早期试验中，CRISPR/Cas9技术表现出可以有效去除cccDNA。

小番健康结语：以上提到的这些基因编辑技术也面临问题，需要顶尖科研人员解决，比如像是脱靶效应，对肝细胞产生不利影响和导致基因组不稳定等等。所以，基因编辑技术在直接靶向HBV cccDNA方向是其他新靶点无法比拟的，毕竟，直接去除或者抑制cccDNA才是我们的最终目的，只要科研人员可以攻克以上有关基因编辑方向的限制因素，这些新技术在治疗慢性乙肝方面就可能带来更理想的新药开发前景。