1966年8月1日，中共中央召开了八届十一中全会，此次全会改选了中央领导机构，虽然陈云仍然当选为中央政治局常委，但他的排名被排在11位常委里的最后一位，他的中央副主席的职务也不再被提及了。
陈云
八届十一中全会结束后的第二天，中央接着召开了工作会议，在此次会议上，康生跳出来攻击陈云说：“陈云同志的思想也是长期与主席对立的。他以经济专家自居，自以为他的经济学在主席之上。看看他1962年的报告，就懂得他的经济学是什么货色。他只讲经济，不讲政治，他讲的经济政策，据我看，只是资本主义的商人经济而已。”
面对康生的攻击，陈云表现得很冷静，他没有反驳，也没有讲其他的话。
尽管陈云当时的处境很不好，但毛泽东对他的基本态度还是争取和保护的。1967年5月1日，按照中央的统一安排，陈云参加了在中山公园举行的首都群众庆祝五一国际劳动节的游园活动，当晚，他又出席了在天安门举行的联欢晚会。这无疑是一种标志，标志着陈云没有被“打倒”，还是党和国家的领导人。
1969年4月，党的“九大”在北京举行。陈云虽然出席了“九大”，但康生、江青等人还是揪住他不放，并竭力阻挠他继续当选中央委员。最后在毛泽东的力保下，陈云虽然当选为中央委员，但没有进入中央政治局，中央也没有再分配给他什么工作，只是让他和一些老同志去工矿企业“蹲点”调查。
毛泽东和陈云
1969年10月17日，周恩来突然召集陈云、朱德、董必武等老同志说：“主席根据当前形势，决定一些同志在20日之前或稍后从北京疏散到外地，并指定了每个人的去处。各地安置工作由我打电话安排，中央办公厅负责准备专机或专列。”
陈云被安排到江西化工石油机械厂“蹲点”调查，周恩来专门给江西省革命委员会打了招呼，让他们对陈云的生活进行了妥善的安排。当地的干部和工人也都把陈云当作老革命来尊重，尽可能为他的调查研究和学习提供好的条件，在“蹲点”的那段日子里，陈云的心情是比较舒畅的。
陈云在江西的那段日子里，仍然对林彪、江青等人的行为十分反感。1970年4月24日，我国第一颗人造地球卫星成功发射，有的工人问陈云对此有什么感想，他说：“实际上，我国的卫星早该上天了！”陈云的意思很明显，此时的他依然不拥护“运动”。
“九一三”事件以后，毛泽东对自己的错误有所改正，1972年4月，中央批准陈云返回北京，并安排他参加国务院业务组的工作，协助周恩来开拓外贸工作。
60年代末至70年代初，世界格局发生了很大变化，原有的社会主义和资本主义两大阵营的壁垒开始松解，发达国家和发展中国家之间的经济贸易往来日益增多。陈云敏锐地注意到了这一变化，他大胆地提出了“研究当代资本主义”、利用外资的新课题。
1973年6月7日，陈云在家里约见了中国人民银行负责人陈希愈，他在谈话时说：“和资本主义打交道是大势已定。过去我们的对外贸易是75%面向苏联和东欧国家，25%面向资本主义国家。现在改变为75%对资本主义国家，25%对苏联、东欧。因此，我们对资本主义要很好地研究。不研究资本主义，我们就要吃亏，不研究资本主义，就不要想在世界市场中占有我们应占的地位。”
陈云的这个判断，可以视为新中国向西方国家开放的认识转折点，在当时动辄批判“对外投降卖国主义”的政治形势下，如石破天惊，振聋发聩！
1973年8月，在党的“十大”上，陈云继续当选为中央委员，但他仍然被排除在中央政治局之外，中央也没有分配他任何具体领导工作。
1978年12月，党的十一届三中全会决定恢复成立中央纪律检查委员会，陈云众望所归地当选为中央纪委第一书记。已经73岁的陈云在会上说：“十一届三中全会选举我为中央纪律检查委员会第一书记，政治局委员、常委、中央委员会副主席，我感谢工作会议和中央全会同志们对我的信任。但是，我的身体情况是很差的。我将尽我的力量来工作。”
陈云
在此前的10年里，党的各级纪律检查机构被完全摧毁，上至国家领导人，下至普通百姓，基本权益无法得到保障。此次中央纪委恢复成立，全国上下对陈云可谓是寄予厚望。
陈云上任以后，首先对中央纪委的人员进行了精心挑选。重建的中央纪委群英荟萃，除陈云担任第一书记外，邓颖超、胡耀邦分别担任第二书记和第三书记，黄克诚为常务书记，王鹤寿、王从吾等人担任副书记。其他成员大多数是党龄较长、年龄较大而仍能工作的同志，也有20几名年富力强的中年同志，年龄结构十分合理。
中央纪委成立之初，面临的首要工作主要有两个，一个是平反冤假错案。截至1979年1月11日，中央纪委恢复成立还不到一个月，就收到写给陈云、邓颖超、胡耀邦、黄克诚等中央纪委领导和中央纪委的控诉信、申诉信或者建议信6000多件，有些信甚至长达几百页。有人回忆说，当时的情景，真可谓是积案如山，积信如山，忙得喘不过气来。
陈云和邓颖超
面对沉沉积案，陈云的态度很坚决，他在中央纪委第一次全体会议上就强调，必须坚持有错必纠，把问题放到当时的历史情况中去考察，作出实事求是的结论。
此后中央纪委在陈云的领导下，经过3年的不懈努力工作，截至1982年底，全国平反、纠正了大约300万人的冤假错案，给40多万名党员恢复了党籍，给12万多名党员撤销了原给予的处分，解脱了数以千万计无故遭受株连的干部和群众。
另一个首要任务则是审理“两案”。中央纪委成立之初，中央就决定将重新审理林彪、江青两个反革命集团案（简称“两案”）的任务交给中纪委。这项任务的难度也是非常之大，陈云为此专门作出指示：“必须实事求是，查清事实，核实材料，再处理问题，并和本人见面。”
1980年11月至1981年1月，中央政治局开会讨论对江青量刑，许多人主张判处死刑，陈云却力主“不能杀”，他认为同“四人帮”的斗争终究是一次党内斗争。但有人仍坚持党内斗争也可以杀，对此陈云表示：“党内斗争不能开杀戒，否则后代不好办。”
江青
最后陈云甚至在会上说：“如果你们坚决要杀，请在会议记录里写上‘陈云同志不同意’。”
在陈云的坚持下，大多数同志接受了他的主张，最后江青被判处死刑缓期二年执行，在国内外产生了良好影响，这也充分表现了陈云作为无产阶级革命家、政治家的深谋远虑和远见卓识。
上世纪80年代初，党在推进改革开放、集中力量发展经济的同时，也面临着改革开放带来的严峻考验，要同严重的经济犯罪行为和以权谋私、损害党群关系的腐败分子作斗争，这一重任自然落在了陈云领导的中央纪委身上。据黄克诚和王鹤寿回忆，中央纪委恢复成立之初，他们到陈云家中请示，中央纪委应该首先抓什么，陈云当即坚定地回答：“抓党风！”
陈云（右二）讲话
为了真正地抓好党风，陈云首先领导中央纪委启动了一项重要工作——制定《关于党内政治生活的若干准则》。《准则》是除党章以外的第一部党规党纪，一共有十二条：
一、坚持党的政治路线和思想路线；
二、坚持集体领导，反对个人专断；
三、维护党的集中统一，严格遵守党的纪律；
四、坚持党性，根绝派性；
五、要讲真话，言行一致；
六、发扬党内民主，正确对待不同意见；
七、保障党员的权利不受侵犯；
八、选举要充分体现选举人的意志；
九、同错误倾向和坏人坏事作斗争；
十、正确对待犯错误的同志；
十一、接受党和群众的监督，不准搞特权；
十二、努力学习，做到又红又专。
其中第十二条是陈云专门指示要求加上去的，因为他认为在即将进行的“四化”建设中，必须造就一大批又红又专的干部队伍，所以他要求共产党的干部必须既懂政治，又懂业务，可谓是高瞻远瞩。
尽管陈云花了大力气整治党风，但在改革开放以后，严重的经济犯罪活动有增长的势头。1982年1月5日，中央纪委向中央政治局递交了一份《信访简报》，反映广东一些地方走私活动猖獗，少数领导干部带头走私。如广州市电信局党委书记王维经，自1978年以来，利用职权之便，从港商、港澳同胞及亲属那里套购外汇，购买彩色电视机、收录音机等高档商品，让其爱人先后两次到山东烟台地区倒卖，牟取暴利1.78万余元……
陈云
陈云看完这份简报后十分生气，他对秘书朱佳木说：“这样搞下去，过不了几年我们就要亡党！告诉王鹤寿同志要严办，要杀几个。杀几个可以挽救一大批，乱世要用重刑，我们解放初期贪污几千元就要枪毙。”
陈云说完以后，仍不放心，又在简报上写了这么几句话：“我主张严办几个，判刑几个，以至杀几个，并且登报，否则党风无法整顿。”
陈云的批示得到了其他中央领导的一致同意，邓小平又在他的批示旁写了8个字：“雷厉风行，抓住不放。”于是全国上下，一场打击经济犯罪的斗争迅速掀开大幕。
在这场斗争中，陈云排除干扰，支持纪委与政法机关查处了大批案件，其中影响最大的当属“改革开放反腐第一案”——王仲案。
王仲是一名1949年就入党的老党员，从1976年起，他先后担任广东省海丰县委副书记、县委书记、县革委会主任等职。改革开放以后，由于海丰县与港澳海上交通方便，港澳人员来往日益增多，王仲手上的权力大了起来。1979年秋，当地一位广播员为使赴港报告提早获批，给王仲送了一台17英寸的黑白电视机。
王仲
王仲尝到甜头以后，胆子越来越大，他开始利用手中的权力大肆捞取钱财。从1979年下半年至1981年8月，王仲利累计侵吞缉私物资、受贿索贿的总金额达6.9万元，这个数字，相当于当时一个普通干部100年的工资收入！
王仲案发以后，陈云对此非常重视，先后派出100多人次的工作组调查此案，并派中央纪委副书记王鹤寿亲赴海丰督察。经过调查，王仲的违法违纪材料足足写了4本卷宗！
当时有很多同志找陈云给王仲求情，他们认为王仲是一个老同志，为党做了一些贡献，犯了错误要从轻处理。但陈云坚持说：“在我们改革开放的关键时刻，在一个地区出现如此严重的情况，王仲起了一个非常坏的作用，如果不依照党纪国法进行惩处，对我们打击经济领域严重犯罪活动的斗争，对我们的改革开放都是不利的！”
1983年1月17日，王仲被依法判处死刑。这是改革开放以来中国共产党惩治腐败的第一声枪响，昭示着党和政府反腐倡廉、打击经济犯罪的坚定决心。
后来苏州评弹团还专门根据“王仲案”创作出了评弹《九龙口》，反映的就是我国改革开放初期党风廉政建设的主要问题，弹词是这么写的：
阵阵妖风吹不停，南海之滨不太平。
走私集团多猖獗，其中也有领导人。
……
你是红心光闪闪，刹住走私风，
哪怕路万千，不让妖魔鬼怪舞翩跹。
在陈云的领导下，打击经济领域犯罪活动的斗争取得了阶段性的胜利，腐败现象在改革开放初期就得到了有效的遏制。但陈云却清醒地认识到反腐败的斗争是长期性的，因此他多次强调：
党风问题必须抓紧搞，永远搞。党性原则和党的纪律不存在“松绑”问题。没有好的党风，改革是搞不好的。共产党不论在地下工作时期或执政时期，任何时候都必须坚持党的纪律。
从1978年到1987年，陈云担任了9年的中央纪委第一书记，为新时期党的纪检工作奠定了坚实基础，对端正党风、保证改革开放健康进行，起到了重要作用。
