乙肝病毒小干扰RNA（siRNA）JNJ-3989，是一种由箭头制药公司和强生子公司杨森制药合作开发的在研乙肝新药，正处于2b期临床开发中。JNJ-3989多个组合疗法 REEF-1 研究结果，在2022年欧肝会上（EASL2022）发布。

乙肝在研新药JNJ-3989，2b期联JNJ-6379或核苷，REEF-1数据公布

JNJ-3989，是一种靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA的 siRNA分子，从而减少病毒蛋白。JNJ-6379，是一种HBV衣壳组装调节剂（CAM-N），可以防止含有感染性病毒基因组的衣壳形成。

REEF-1 研究（临床试验编号：NCT03982186)，是一项评估以每月 s.c 注射 JNJ-3989（40、100和200 mg）和或每日口服 250mg JNJ-6379与安慰剂联合每日口服核苷类，对当前未治疗（NCT）或病毒学抑制（VS）的乙肝e抗原阳性或阴性受试者中的疗效和安全性。

在这项 2b 期多中心、主动对照临床试验中，上述符合标准的慢乙肝受试者（N=470）被随机分配，接受为期 48 周的双盲安慰剂对照治疗，评估了病毒标志物的变化，并提供了第 24 周随访数据（FU W24）。

该 2b期结果表明，与对照组相比，JNJ-3989 在第 48 周（W48）以剂量依赖性方式降低了乙肝表面抗原（HBsAg）的水平，并在 200mg JNJ-3989剂量时观察到最大下降幅度！（平均 [SD] 降低 2.6 [0.10] log10 IU/mL，而安慰剂组为 0.22 [0.85] log10 IU/mL；P<0.001）。

至随访 24 周，200mg JNJ-3989剂量组中，有 47.0% 的受试者 HBsAg <100 IU/mL。在随访 24 周时，200mg JNJ-3989剂量组中，有 84.3% 比例受试者的乙肝表面抗原较基线下降保持（BL）≥1 log，37.3%比例的受试者保持 ≥2 log！

200mg JNJ-3989剂量组中，在第 48 周和第 24 周分别有 19.1% 和 29.7% 的受试者，达到停用核苷类药物的标准（ALT <3x ULN，HBVDNA <LLOQ，HBeAg–，HBsAg <10 IU/mL）。在随访期间，以上这些符合停用核苷类药物的 66 名受试者中，仅有 3名（4.5%）符合重新启用核苷类治疗的标准。

乙肝e抗原和乙肝核心抗原的下降，通常是剂量依赖性的，并在基线（BL）水平较高的受试者中下降幅度更大，因此对当前未治疗的乙肝e抗原阳性受试者下降最显著，在200mg JNJ-3989剂量组中，48周时从 BL 的平均（SD）变化为 -2.22 (1.14)log10 IU/mL、乙肝核心抗原为 -2.56 (0.93)log10 U/mL，而对照组为 -1.45(1.67) 和 -1.69 (1.41)；

在随访 24 周时，在200mg JNJ-3989剂量组中，乙肝e抗原从基线的平均（SD）变化为 –2.52 (1.23)，乙肝核心抗原的变化为 –2.74 (1.11)，而对照组为 –1.50 (1.70) 和 –1.71 (1.57)。尽管在病毒学抑制和或乙肝e抗原阴性受试者中的的 BL HBeAg 和 HBcrAg水平较低，但这些标志物的血清清除率并不高。

在当前未治疗乙肝e抗原阳性受试者中，对于 200mg JNJ-3989组和 100mg JNJ-3989+JNJ-6379+核苷类，在第 48 周从 BL的平均（SE）HBVRNA变化分别为 –3.66 (1.11) log10 拷贝/mL 和 –4.68 (1.16)，而对照组为 –1.34 (1.40) 。

第 48 周时，上述三组相应的 HBVRNA 无法检出率（检测不到）分别为 29%、100% 和 0%。停止治疗后，在JNJ-3989组观察到 HBVRNA 水平通常保持稳定或下降，但在 JNJ-6379 组中，HBVRNA无法检出率升高，这与 JNJ-6379 对 HBVRNA释放的直接抑制机制一致。与对照组相比，含 100mg 和 200mg JNJ-3989组与 JNJ-6379组对 HBVDNA调降幅度更大。

综上所述，研究人员给出结论是：JNJ-3989治疗，以剂量依赖性方式降低了乙肝病毒标志物的水平，它对当前未接受过任何治疗乙肝e抗原阳性受试者的病毒标志物调降能力最为明显！

小番健康结语：和其他全球在研HBV-siRNA分子的临床开发进展相近，箭头公司与杨生制药合作开发的这种siRNA JNJ-3989继续在大幅调降乙肝病毒标志物方面带来积极数据。

这项2b期，即REEF-1 研究为期48周，并随访24周，共纳入470名初治或病毒学抑制的e抗原阳性或阴性受试者，通过评估JNJ-3989（中剂量）+JNJ-6379+核苷类、JNJ-3989（高剂量）+安慰剂+核苷类、JNJ-3989（中剂量）+安慰剂+核苷类、JNJ-3989（低剂量）+安慰剂+核苷类、安慰剂+JNJ-6379+核苷类、安慰剂+安慰剂+核苷类（口服ETV、TDF或TAF）各种不同剂量、不同组合疗法之间的有效性和安全性。

结果表明，JNJ-3989能以剂量依赖性方式降低乙肝表面抗原、乙肝e抗原和乙肝核心抗原等病毒标志物的水平。在200毫克JNJ-3989剂量组，观察到对表面抗原的最大调降幅度。在24周的随访期，仍有近半的受试者（47%）表面抗原 <100 IU/mL！乙肝表面抗原下降保持在 ≥1 log的比例有 84.3%，下降保持在 ≥2 log的比例有 37.3%！

本研究中，JNJ-3989可以调降HBV各种标志物的水平，且呈剂量依赖性。JNJ-3989在目前未治疗（NCT）乙肝e抗原阳性受试者中，调降病毒标志物作用最显著。这也是一份积极进展，但属于至少需要2种机制不同的候选药物之间组合，才能够实现上述效果。